muskarynowy - Muscarine
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Nazwa IUPAC
2,5-anhydro-1,4,6-trideoksy-6- (trimetyloamonio) - D - rybo -hexitol
|
|
|
Preferowana nazwa IUPAC
1-[( 2S , 4R , 5S )-4-hydroksy-5-metylooksolan-2-ylo] -N , N , N- trimetylometanoamina |
|
| Inne nazwy
L -(+)-muskarynowa, muskarynowa, (2 S ,4 R ,5 S )-(4-hydroksy-5-metylo-tetrahydrofuran-2-ylometylo)-trimetylo-amoniowa
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.005.541 
|
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 9 H 20 NO 2 + | |
| Masa cząsteczkowa | 174,26 g/mol |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
|
 zweryfikuj ( co to jest ?)
  |
|
| Referencje do infoboksu | |
Muscarine , L -(+)-muscarine lub muskaryn to naturalny produkt występujący w niektórych grzybach , szczególnie w gatunkach Inocybe i Clitocybe , takich jak śmiertelna C. dealbata . Stwierdzono również, że grzyby z rodzajów Entoloma i Mycena zawierają muskarynę, która może być niebezpieczna w przypadku spożycia. Muskarynę znaleziono w nieszkodliwych ilościach śladowych w Borowikach , Hygrocybe , Lactarius i Russula . Śladowe stężenia muskaryn znajdują się również w Amanita muscaria , chociaż farmakologicznie bardziej istotnym związkiem z tego grzyba jest Z- podobny alkaloid muscymol . Owocniki A. muscaria zawierają zmienną dawkę muskaryn, zwykle około 0,0003% świeżej masy. Jest to bardzo niskie, a objawy zatrucia występują bardzo rzadko. Inocybe i Clitocybe zawierają muskarynę w stężeniu do 1,6%.
Muskarynowego jest nieselektywnym agonistą z muskarynowych receptorów acetylocholinowych .
Historia
Nazwa muskarynowego wywodzi, że z Amanita muscaria , z którego wyizolowano po raz pierwszy, przez niemieckich chemików Oswald Schmiedeberg i Richard Koppe na Uniwersytecie w Dorpacie , którzy zgłosili swoje odkrycia w 1869 roku grzyba nazwa specyficzna z kolei pochodzi od łacińskiego MUSCA dla latać, ponieważ grzyb był często używany do wabienia i łapania much, stąd jego potoczna nazwa „muchomor”.
Muskaryna była pierwszą badaną substancją parasympatykomimetyczną i powoduje głęboką aktywację obwodowego przywspółczulnego układu nerwowego, która może zakończyć się zapaścią krążeniową i śmiercią. Będąc czwartorzędową solą amonową , muskaryna jest mniej całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego niż aminy trzeciorzędowe i nie przenika przez barierę krew-mózg . Agoniści muskarynowi aktywują receptory muskarynowe, podczas gdy agoniści nikotynowi aktywują receptory nikotynowe. Oba są cholinomimetykami o działaniu bezpośrednim; wytwarzają swoje działanie poprzez wiązanie i aktywację receptorów cholinergicznych. Ostateczny dowód struktury został przedstawiony przez Franza Jellineka i współpracowników w 1957 roku za pomocą analizy dyfrakcji rentgenowskiej ; Jellinek dalej opisał trójwymiarową strukturę cząsteczki za pomocą chlorku muskarynowego. Te nowe odkrycia zapoczątkowały badania nad farmakologią substancji muskarynowych i muskarynowych, które są strukturalnie spokrewnione z acetylocholiną .
Struktura i reaktywność
Muscarine naśladuje funkcję naturalnego neuroprzekaźnika acetylocholiny w muskarynowej części cholinergicznego układu nerwowego, pomimo mniej elastycznej struktury ze względu na pięcioczłonowy pierścień w szkielecie molekularnym. Z wyjątkiem tlenu z podwójnym wiązaniem, cała struktura acetylocholiny jest obecna w prawej dolnej części muskarynowej (patrz Rysunek 3 poniżej dla porównania obu struktur).
Istnieją dwie lustrzane formy muskarynowe, nazwane: 2S-muscarine i 2R-muscarine.
Rysunek 1. Wzór strukturalny 2S-muskaryn.
Rysunek 2. Wzór strukturalny 2R-muskaryn.
Rysunek 3. Acetylocholina dla porównania.
Wydajna synteza (+)-muskaryn
Poniższy schemat przedstawia bardzo wydajny sposób syntezy (+)-muskaryn według naukowców Chana i Li w kanadyjskim czasopiśmie Chemistry w 1992 roku. do eteru 2,6-dichlorobenzylowego (3). Redukcja eteru 2,6-dichlorobenzylowego wodorkiem diizobutyloglinu (DIBAL) daje aldehyd (4). Oczyszczanie surowego aldehydu z bromku allilu i cynk w proszku w wodzie z NH 4 Cl jako katalizatora, w wyniku anti: mieszaninę syn 5a i 5b. Leczenie 5a jodem w CH 3 CN w temperaturze 0 ° C otrzymuje się cyklizowany produkt 6a. Ostatecznie potraktowanie 6a nadmiarem trimetyloaminy w etanolu dało (+)-muskarynę (2S,4R,5S). Podobna sekwencja reakcji z 5b dała (+)-epimuskarynę (7).
-muscarin.gif)
Inne syntezy
Można go na różne sposoby syntetyzować z zupełnie różnych substancji, zwłaszcza z 2,5-dimetylo-3-karboksymetylofluranu.
Farmakologia
Farmakodynamika
Muscarine naśladuje działanie neuroprzekaźnika acetylocholiny poprzez agonizację muskarynowych receptorów acetylocholiny . Receptory te zostały nazwane po muskarynach, aby odróżnić je od innych receptorów acetylocholiny ( receptory nikotynowe ), które stosunkowo nie reagują na muskarynę. Istnieje 5 różnych typów receptorów muskarynowych; M 1 , M 2 , M 3 , M 4 i M 5 . Większość tkanek wyraża mieszankę podtypów. Podtypy M 2 i M 3 pośredniczą w odpowiedzi muskarynowej w obwodowych tkankach autonomicznych . Podtypy M 1 i M 4 są liczniejsze w mózgu i zwojach autonomicznych . Receptory nieparzystych numerach, M 1 M 3 , a M 5 , oddziaływują z G, Q białek stymulować hydrolizę fosfoinozytydu i uwalnianie wewnątrzkomórkowego wapnia. Z drugiej strony, receptory parzyste, M 2 , a M 4 , współpracuje z G ı białek do hamowania cyklazy adenylowej, co prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Większość agonistów receptorów muskarynowych nie jest selektywna dla podtypów.
Receptory muskarynowe sygnalizują również innymi szlakami, na przykład poprzez kompleksową modulację kanałów potasowych G beta-gamma . Pozwala to muskarynowi modulować pobudliwość komórkową poprzez potencjał błonowy .
Metabolizm
Istnieje niewiele badań dotyczących metabolizmu muskaryn w organizmie człowieka, co sugeruje, że związek ten nie jest metabolizowany przez ludzi. Chociaż przeprowadzono szeroko zakrojone badania w dziedzinie metabolizmu acetylocholiny przez acetylocholinoesterazę , muskaryna nie jest metabolizowana przez ten enzym, częściowo wyjaśniając potencjalną toksyczność związku. Muskaryn jest łatwo rozpuszczalny w wodzie. Najbardziej prawdopodobnym sposobem opuszczenia krwi przez muskarynę jest klirens nerkowy; ostatecznie opuści ciało w moczu.
Zastosowania medyczne
Agoniści muskarynowi są wykorzystywani jako leki w leczeniu jaskry , pooperacyjnej niedrożności jelit , wrodzonego rozdęcia okrężnicy , zatrzymania moczu i kserostomii . Muskaryna jest przeciwwskazana u osób z chorobami, które czynią je podatnymi na stymulację układu przywspółczulnego, osób z astmą lub POChP lub osób z chorobą wrzodową . Również osobom z niedrożnością przewodu pokarmowego lub dróg moczowych nie przepisuje się muskaryn, ponieważ pogorszy to niedrożność, powodując narastanie ciśnienia, które może prowadzić do perforacji.
Skuteczność
Ponieważ muskaryna działa na muskarynowy receptor acetylocholiny , najlepsze porównanie można przeprowadzić z acetylocholiną, która normalnie działa na ten receptor. Czystą muskarynę w porównaniu do czystej acetylocholiny określa się w większości przypadków jako silniejszą, jej działanie jest zawsze wolniejsze, ale trwalsze niż acetylocholina. Możliwym wyjaśnieniem tego długotrwałego zachowania może być to, że muskaryna nie jest hydrolizowana przez acetylocholinoesterazę w szczelinie synaptycznej.
Toksykologia
Zatrucie muskarynami charakteryzuje się zwężeniem źrenic , niewyraźnym widzeniem, zwiększonym wydzielaniem śliny , nadmiernym poceniem się , łzawieniem , wydzieliną oskrzelową, skurczem oskrzeli, bradykardią , skurczami brzucha, zwiększonym wydzielaniem soku żołądkowego, biegunką i wielomoczem . Jeśli muskaryna dostanie się do mózgu, może wywołać drżenie , drgawki i hipotermię . Komory serca zawierają receptory muskarynowe, które pośredniczą w zmniejszeniu siły skurczów, co prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi. Jeśli muskarynę podaje się dożylnie, może wywołać ostrą niewydolność krążenia z zatrzymaniem akcji serca . Objawy zatrucia grzybami bogatymi w muskarynę, zwłaszcza Inocybe , są bardzo typowe: Objawy pojawiają się wcześnie, po jednej ćwierć do dwóch godzin, z bólem głowy, nudnościami, wymiotami i zwężeniem gardła . Potem pojawiło się ślinienie, łzawienie i wzmożone pocenie się, połączone z zwężeniem źrenic, zaburzeniami akomodacji i pogorszeniem widzenia. Kolka żołądkowa i jelita cienkiego prowadzi do biegunki i pojawia się bolesna potrzeba oddawania moczu. Zwężenie oskrzeli prowadzi do napadów astmy i ciężkiej duszności , a bradykardia w połączeniu ze znacznym niedociśnieniem i rozszerzeniem naczyń powoduje wstrząs krążeniowy . Zgon po 8 do 9 godzinach odnotowywano w około 5% przypadków, ale można go całkowicie uniknąć przez szybkie podanie dożylnych lub domięśniowych leków antycholinergicznych .
Antidotum
Przeciwmuskarynowe , takie jak atropina może być stosowany jako antidotum muskarynowego. Atropina jest, podobnie jak muskaryna, alkaloidem, ale w przeciwieństwie do muskaryn jest antagonistą receptorów muskarynowych. Tym samym hamuje działanie acetylocholiny. Antagoniści muskarynowi rozszerzają źrenicę i rozluźniają mięsień rzęskowy, są stosowane w leczeniu zapalenia błony naczyniowej oka i są związane z jaskrą. Stosuje się je również w leczeniu nietrzymania moczu oraz chorób charakteryzujących się nadmierną ruchliwością jelit, takich jak zespół jelita drażliwego . Antagoniści muskarynowi są często nazywani parasympatykolitykami, ponieważ działają tak samo jak środki blokujące pozazwojowe nerwy przywspółczulne.