NFE2L2 - NFE2L2
Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 ( NRF2 ), znany również jako jądrowy czynnik erythroid 2-podobny 2 , jest czynnikiem transkrypcyjnym, który u ludzi jest kodowany przez gen NFE2L2 . Według wstępnych badań, NRF2 jest podstawowym białkiem zamka leucynowego (bZIP), które może regulować ekspresję białek przeciwutleniających , które chronią przed uszkodzeniami oksydacyjnymi wywołanymi przez uraz i stan zapalny. In vitro NRF2 wiąże się z elementami odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE) w jądrze, prowadząc do transkrypcji genów ARE. NRF2 zwiększa oksygenazę hemową 1 prowadząc do wzrostu enzymów fazy II in vitro. NRF2 hamuje również inflammasom NLRP3 .
Wydaje się, że NRF2 uczestniczy w złożonej sieci regulacyjnej i pełni plejotropową rolę w regulacji metabolizmu, zapalenia, autofagii, proteostazy, fizjologii mitochondriów i odpowiedzi immunologicznych. Kilka leków stymulujących szlak NFE2L2 jest badanych pod kątem leczenia chorób wywołanych stresem oksydacyjnym.
Zaproponowano mechanizm hormetycznych odpowiedzi na dawkę, w którym Nrf2 może służyć jako mediator hormetyczny, który pośredniczy w szerokim spektrum procesów chemoprewencyjnych.
Struktura
NRF2 jest podstawowym czynnikiem transkrypcyjnym suwaka leucynowego ( bZip ) o strukturze Cap „n” Collar (CNC). NRF2 posiada sześć wysoce konserwatywnych domen zwanych domenami homologii NRF2-ECH (Neh). Neh1 domeną jest domeną CNC bzip który umożliwia Nrf2 do heterodimeryzacji z małych Maf białek ( MAFF , MAFG , MAFK ). Neh2 domeny pozwala na wiązanie Nrf2 do jego cytozolu represorem Keap1. Neh3 domeny mogą odgrywać istotną rolę w stabilizacji białka Nrf2 i może działać jako domeny transaktywacyjne, interakcje ze składnikiem aparatu transkrypcyjnego. W Neh4 i Neh5 domeny działają także jako domena transaktywacji, ale wiążą się z innym białkiem zwany cAMP response binding element białka ( CREB ), który posiada wewnętrzną histon acetylotransferazy działania. Neh6 domena może zawierać degron, który bierze udział w procesie redoks niewrażliwe degradacji Nrf2. Dzieje się tak nawet w komórkach poddanych stresowi, które normalnie wydłużają okres półtrwania białka NRF2 w stosunku do warunków bez stresu poprzez tłumienie innych szlaków degradacji.
Lokalizacja i funkcja
NFE2L2 i inne geny, takie jak NFE2 , NFE2L1 i NFE2L3 kodują podstawowe leucynowego zamka błyskawicznego ( bzip ) czynników transkrypcji . Dzielą one wysoce konserwatywne regiony, które różnią się od innych rodzin bZIP, takich jak JUN i FOS , chociaż pozostałe regiony znacznie się od siebie różnią.
W normalnych lub bezstresowych warunkach NRF2 jest utrzymywany w cytoplazmie przez klaster białek, które szybko go degradują. Pod wpływem stresu oksydacyjnego NRF2 nie ulega degradacji, lecz przemieszcza się do jądra, gdzie wiąże się z promotorem DNA i inicjuje transkrypcję genów antyoksydacyjnych i ich białek.
NRF2 jest utrzymywany w cytoplazmie przez białko 1 związane z Kelch-like-ECH ( KEAP1 ) i Cullin 3 , które degradują NRF2 przez ubikwitynację . Cullin 3 ubikwitynuje NRF2, podczas gdy Keap1 jest białkiem adaptującym substrat, które ułatwia reakcję. Po ubikwitynacji NRF2 jest transportowana do proteasomu , gdzie ulega degradacji, a jej składniki poddawane są recyklingowi. W normalnych warunkach NRF2 ma okres półtrwania tylko 20 minut. Stres oksydacyjny lub stres elektrofilowy niszczy krytyczne reszty cysteiny w Keap1, zaburzając system ubikwitynacji Keap1-Cul3. Gdy NRF2 nie jest ubikwitynowany, gromadzi się w cytoplazmie i przemieszcza się do jądra. W jądrze i łączy (tworzy heterodimer) z jednego z małych Maf białek ( MAFF , MAFG , MAFK ) i wiąże się do składnika odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE) w górnym rejonie promotora wielu antyoksydacyjnych genów i inicjuje transkrypcji.
Geny docelowe
Aktywacja NRF2 powoduje indukcję wielu białek cytoprotekcyjnych . Należą do nich między innymi:
- Oksydoreduktaza chinonowa NAD(P)H 1 ( Nqo1 ) to prototypowy gen docelowy NRF2, który katalizuje redukcję i detoksykację wysoce reaktywnych chinonów, które mogą powodować cykl redoks i stres oksydacyjny .
- Podjednostka katalityczna ligazy glutaminianowo-cysteinowej ( GCLC ) i podjednostka regulacyjna ligazy glutaminianowo-cysteinowej ( GCLM ) tworzą heterodimer, który jest etapem ograniczającym tempo syntezy glutationu (GSH), bardzo silnego endogennego przeciwutleniacza . Zarówno Gclc, jak i Gclm są charakterystycznymi genami docelowymi NRF2, które ustanawiają NRF2 jako regulator glutationu, jednego z najważniejszych przeciwutleniaczy w organizmie.
- Sulfiredoxin 1 ( SRXN1 ) i Tioredoxin reductase 1 ( TXNRD1 ) wspomagają redukcję i odzyskiwanie peroksyredoksyn , białek ważnych w detoksykacji wysoce reaktywnych nadtlenków, w tym nadtlenku wodoru i peroksyazotyny .
- Oksygenaza hemowa -1 ( HMOX1 , HO-1 ) to enzym, który katalizuje rozkład hemu na przeciwutleniacz biliwerdynę , środek przeciwzapalny, tlenek węgla i żelazo. HO-1 jest docelowym genem NRF2, który, jak wykazano, chroni przed różnymi patologiami, w tym sepsą , nadciśnieniem , miażdżycą tętnic , ostrym uszkodzeniem płuc, uszkodzeniem nerek i bólem. Jednak w niedawnym badaniu wykazano, że indukcja HO-1 zaostrza wczesne uszkodzenie mózgu po krwotoku śródmózgowym .
- Rodzina S-transferazy glutationowej (GST) obejmuje enzymy cytozolowe, mitochondrialne i mikrosomalne , które katalizują sprzęganie GSH z endogennymi i ksenobiotycznymi elektrofilami . Po detoksykacji przez koniugację glutationu (GSH) katalizowaną przez GST, organizm może wyeliminować potencjalnie szkodliwe i toksyczne związki. GST są indukowane przez aktywację NRF2 i stanowią ważną drogę detoksykacji.
- Rodzina UDP- glukuronozylotransferazy (UGT) katalizuje sprzęganie ugrupowania kwasu glukuronowego z różnymi substancjami endogennymi i egzogennymi, dzięki czemu są one bardziej rozpuszczalne w wodzie i łatwo wydalane. Ważnymi substratami do glukuronidacji są bilirubina i paracetamol . Wykazano, że NRF2 indukuje UGT1A1 i UGT1A6.
- Białka związane z opornością wielolekową (Mrps) są ważnymi transporterami błonowymi, które wyrzucają różne związki z różnych narządów i do żółci lub osocza, a następnie są wydalane odpowiednio z kałem lub moczem. Wykazano, że poziom Mrps jest regulowany w górę przez NRF2, a zmiana ich ekspresji może radykalnie zmienić farmakokinetykę i toksyczność związków.
- Białko 1 związane z ECH typu Kelch jest również głównym celem NFE2L2. Kilka interesujących badań również zidentyfikowało ten ukryty obwód w przepisach NRF2. W mysim genie Keap1 (INrf2) Lee i współpracownicy odkryli, że ARE zlokalizowane na ujemnej nici mogą subtelnie łączyć aktywację Nrf2 z transkrypcją Keap1. Badając zajętość NRF2 w ludzkich limfocytach, Chorley i współpracownicy zidentyfikowali locus o wielkości około 700 pz w regionie promotora KEAP1 konsekwentnie wzbogacony o najwyższą rangę, nawet w skali całego genomu. Te podstawowe ustalenia pokazały wzajemnie oddziałujący wzorzec między NRF2 i KEAP1. Ekspresja KEAP1 sterowana przez NRF2 scharakteryzowana w kontekście raka u ludzi, zwłaszcza w ludzkich rakach płaskonabłonkowych, implikowała nową perspektywę w zrozumieniu regulacji sygnalizacji NRF2.
Dystrybucja tkanek
NRF2 jest wszechobecnie wyrażany z najwyższymi stężeniami (w porządku malejącym) w nerkach, mięśniach, płucach, sercu, wątrobie i mózgu.
Znaczenie kliniczne
Fumaran dimetylu , sprzedawany jako Tecfidera przez firmę Biogen Idec , został zatwierdzony przez Food and Drug Administration w marcu 2013 roku po zakończeniu badań klinicznych fazy III , które wykazały , że lek zmniejsza częstość nawrotów i wydłuża czas do progresji niepełnosprawności u osób ze stwardnieniem rozsianym . . Mechanizm, za pomocą którego wywiera ona działanie terapeutyczne, nie jest znany. Fumaran dimetylu (i jego metabolit fumaran monometylu) aktywuje szlak NRF2 i został zidentyfikowany jako agonista receptora kwasu nikotynowego in vitro. Etykieta zawiera ostrzeżenia dotyczące ryzyka anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego, postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), limfopenii i uszkodzenia wątroby ; inne działania niepożądane obejmują uderzenia gorąca i zdarzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności i ból w górnej części brzucha.
Ditioletiony to klasa związków siarkoorganicznych , z których najlepiej zbadany jest oltipraz, induktor NRF2. Oltipraz hamuje powstawanie raka w narządach gryzoni, w tym w pęcherzu, krwi, okrężnicy, nerkach, wątrobie, płucach, trzustce, żołądku i tchawicy, skórze i tkance sutka. Jednak badania kliniczne oltiprazu nie wykazały skuteczności i wykazały istotne działania niepożądane, w tym neurotoksyczność i toksyczność żołądkowo-jelitową. Oltipraz generuje również rodnik ponadtlenkowy , który może być toksyczny.
Powiązana patologia
Genetyczna aktywacja NRF2 może sprzyjać rozwojowi guzów nowotworowych de novo, a także rozwojowi miażdżycy poprzez podniesienie poziomu cholesterolu w osoczu i zawartości cholesterolu w wątrobie. Zasugerowano, że ten ostatni efekt może przyćmić potencjalne korzyści z indukcji antyoksydantów zapewnianej przez aktywację NRF2.
Interakcje
NFE2L2 Wykazano interakcję z MAFF , MAFG , MAFK , c-Jun , CREBBP , EIF2AK3 , KEAP1 i UBC .
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- NFE2L2+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .