Rdzeń brzuszno-przyśrodkowy rostralny - Rostral ventromedial medulla

Nie mylić z jądrem brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza .
Rdzeń brzuszno-przyśrodkowy rostralny
Szary700.png
RVM jest oznaczony 5 na czerwono na dole
Detale
Identyfikatory
łacina Jądro brzuszne przyśrodkowe
NeuroNazwy 2000
Anatomiczne terminy neuroanatomii

Dzioba ventromedial rdzeń ( RVM ) lub ventromedial trzon rdzenia kręgowego , jest grupa neuronów znajdujących się w pobliżu linii środkowej na dnie rdzenia przedłużonego ( rdzeniomózgowia ). Rdzeń brzuszno-przyśrodkowy rostralny wysyła zstępujące włókna hamujące i pobudzające do neuronów rdzenia kręgowego rogu grzbietowego . Istnieją 3 kategorie neuronów w RVM: komórki włączone, komórki wyłączone i komórki neutralne. Charakteryzują się reakcją na bodźce nocyceptywne . Komórki poza komórkami wykazują przejściowy spadek szybkości wyzwalania tuż przed odruchem nocyceptywnym i są teoretycznie hamujące. Aktywacja pozakomórkowych komórek przez morfinę lub w jakikolwiek inny sposób powoduje antynocycepcję. Komórki na komórkach wykazują impuls aktywności bezpośrednio poprzedzający bodźce nocyceptywne i teoretycznie przyczyniają się do pobudzenia pobudzającego. Komórki obojętne nie wykazują odpowiedzi na bodźce nocyceptywne.

Zaangażowanie w ból neuropatyczny

Badania wykazały, że RVM jest ważny w utrzymaniu bólu neuropatycznego. Ablacja neuronów z ekspresją μ-opioidu w RVM za pomocą koniugatu dermorfina - saporyna skróciła czas trwania allodynii i przeczulicy bólowej spowodowanych uszkodzeniem nerwu. Leczenie koniugatem dermorfina-saporyna nie zmieniło wyjściowych progów bólu ani nie wpłynęło na wrażliwość w ciągu pierwszych 5–10 dni po uszkodzeniu nerwu. Sugeruje to, że RVM przyczynia się do trwałej patologii spowodowanej uszkodzeniem nerwu.

Dalsze badania określa się, że większość z u-opioidowego ekspresję neuronów wyrażono również CCK 2 receptory. Mikrowstrzyknięcie do RVM koniugatem CCK-saporyna lub koniugatem dermorfina-saporyna eliminowało neurony eksprymujące którykolwiek z receptorów. Wstrzyknięcie koniugatu CCK-saporyna również odwróciło allodynię i hiperalgezję w modelu uszkodzenia nerwu, dając takie same wyniki jak koniugat dermorfina-saporyna. To zniszczenie neuronów było stosunkowo specyficzne, ponieważ zniszczonych zostało mniej niż 10% neuronów w RVM. Sugeruje to, że docelowe neurony są odpowiedzialne za utrzymywanie przewlekłych stanów bólu neuropatycznego i że obserwowany efekt nie był spowodowany rozproszonym zniszczeniem neuronów RVM.

Ponadto mikroiniekcje lidokainy do RVM tymczasowo odwróciły allodynię i przeczulicę bólową spowodowane uszkodzeniem nerwu.

Aby pomóc w ustaleniu, czy uporczywy stan bólu był mediowany ośrodkowo czy obwodowo, do kończyny z uszkodzeniem nerwu zastosowano nieszkodliwe bodźce. U zwierząt otrzymujących wstrzyknięcia nośnika do RVM nastąpił wzrost ekspresji c-Fos w powierzchownym i głębokim rogu grzbietowym rdzenia kręgowego, co wskazuje na aktywację neuronów nocyceptywnych. Zwierzęta otrzymujące koniugat dermorfina-saporyna do RVM miały znacznie mniejszą ekspresję c-Fos. Wskazuje to, że stan przewlekłego bólu neuropatycznego jest mediowany centralnie.

Rola serotoniny w modulacji bólu

Postawiono hipotezę, że receptory serotoninowe odgrywają dwukierunkową rolę w modulowaniu bólu. W oparciu o poprzednie eksperymenty, do badania wybrano antagonistę 5-HT3 , ondansetron i antagonistę 5-HT7 , SB-269,970 .

Wstrzyknięcia ogólnoustrojowe lub do RVM morfiny wywoływały zależną od dawki antynocycepcję . Dordzeniowe podanie SB-269970 zmniejszało antynocycepcję indukowaną morfiną, podczas gdy dordzeniowe podawanie ondansetronu nie miało żadnego wpływu. SB-269970 i ondansetron przetestowano następnie pod kątem ich skuteczności w zmniejszaniu odpowiedzi nocyceptywnych. Allodynię i hiperalgezję indukowano doświadczalnie przez podanie CCK do RVM. Dordzeniowe podanie SB-269970 nie miało wpływu na nocycepcję , podczas gdy ondansetron całkowicie odwrócił skutki wstrzyknięcia CCK. Ondansetron rdzeniowy odwracał również allodynię i hiperalgezję wywołaną uszkodzeniem nerwów obwodowych . Podsumowując, odkrycia te wskazują na rolę receptorów 5-HT7 w antynocycepcji indukowanej opioidami oraz rolę 5-HT3 w facylitacji pronocyceptywnej.

Jednym ograniczeniem jest to SB-269970 Stwierdzono również, że jest silnym α 2 adrenergicznego antagonisty. Od badania, stosując SB-269970 nie stosowano α 2 adrenergicznego jako antagonisty kontroli, możliwe jest, że niektóre z efektów SB-269970 są ze swoich adrenergicznych efektów.

Wpływ substancji P i receptorów neurokininy 1

RVM zawiera wysokie poziomy zarówno receptora neurokininy 1, jak i jego endogennego ligandu, substancji P (SP). Mikroiniekcje SP do RVM spowodowały przejściową antynocycepcję na szkodliwe bodźce cieplne, ale nie na bodźce mechaniczne. Wstępne traktowanie antagonistą neurokininy 1 (NK1) zapobiegało antynocycepcji indukowanej przez wstrzyknięcie SP, ale sam antagonista NK1 nie miał wpływu na próg bólu. W celu zbadania wpływu antagonisty NK1 w stanach uszkodzenia, antagonistę NK1 wstrzyknięto mikrowstrzykiwano do RVM po zastosowaniu kompletnego adiuwantu Freunda (CFA), substancji chemicznej stosowanej w modelach zapalenia. Podawanie antagonisty NK1 odwróciło przeczulicę cieplną wywołaną przez CFA. Przeciwnie, podawanie antagonisty NK1 dodatkowo zwiększało przeczulicę dotykową indukowaną przez CFA. Jednak antagonista NK1 zapobiegał pewnej przeczulicy dotykowej indukowanej przez inny związek, kapsaicynę . W jeszcze innym modelu indukowanego uszkodzenia z użyciem olejku gorczycznego ( agonisty TRPA1 ), antagoniści NK1 nie wpływali na przeczulicę cieplną lub dotykową.

W przeciwieństwie do powyższego badania, inna grupa badaczy odkryła, że ​​mikroiniekcja SP do RVM powodowała przejściową hiperalgezję termiczną, która utrzymywała się przez długi czas po wszczepieniu ciągłych pomp infuzyjnych. Aby dokładniej przyjrzeć się sygnalizacji SP-NK1, wykonali Western Blot skrawków RVM, szukając ekspresji receptora NK1. Ekspresja receptora NK1 wzrosła od 2 godzin do 3 dni po podaniu CFA.

NK1 agonizm wywołane nadwrażliwością zależy od receptorów 5-HT3 i modulowany przez GABA A receptorów NMDA i również. Zwierzęta były wstępnie leczone dordzeniowo podawanym Y-25130 lub ondansetronem , obydwoma antagonistami 5-HT3, przed wstrzyknięciem RVM SP. Zarówno Y-25130, jak i ondansetron hamowały przeczulicę cieplną indukowaną przez SP. GABA zaangażowanie receptora wykazano dokanałowego podawania gabazine , GABA A antagonisty, u zwierząt otrzymujących wlewy ciągłe SP do RVM. Leczenie Gabazyną całkowicie odwróciło przeczulicę termiczną. Mechanizm odpowiedzialny za udział GABA został zbadany przy użyciu zapisów in vitro pochodzących od zwierząt leczonych ciągłymi wlewami SP lub soli fizjologicznej do RVM. W neuronach traktowanych SP GABA wywoływał depolaryzację, podczas gdy w neuronach traktowanych solą fizjologiczną powodował hiperpolaryzację. „Wyniki te sugerują, że ułatwienie malejąco wywołaną podaniem RVM SP produkuje GABA A receptora wywołane depolaryzacji i wzrost pobudzenia neuronów rogów grzbietowych.” Następnie testowano agonistę GABA A, muscymol, w połączeniu z SP. Dooponowy muscimol znacząco nasilał nadwrażliwość indukowaną SP, która była blokowana przez dooponową gabazynę. Następnie naukowcy przyjrzeli się fosforylacji treoniny białek NKCC1, które są izoformą kotransportera Na-K-Cl. Fosforylacja tych białek powoduje wzrost aktywności kotransportera. Przewlekłe podawanie RVM SP lub ostrego SP w połączeniu z dooponowym muscimolem skutkowało znacznie wyższymi poziomami ufosforylowanego NKCC1.

Zaangażowanie receptorów NMDA

Zbadano rolę receptorów NMDA w niezapalnych bodźcach szkodliwych. Model uszkodzenia składał się z dwóch wstrzyknięć kwaśnej soli fizjologicznej (pH = 4,0) i został zaprojektowany do modelowania niezapalnego bólu mięśni. Podawanie do RVM AP5 lub MK-801 , antagonistów receptora NMDA, skutkowało odwróceniem wrażliwości mechanicznej indukowanej przez kwaśny roztwór soli fizjologicznej.

Hiperalgezja behawioralna w stanach bólu zapalnego jest ściśle skorelowana z fosforylacją rdzeniowych receptorów NMDA. Aby dowiedzieć się więcej o roli receptorów NMDA w łagodzeniu bólu RVM, przed wstrzyknięciem RVM SP podano dooponowo MK-801 . Wstępne traktowanie MK-801 znacząco zmniejszyło przeczulicę wywołaną SP. Intrathecal MK-801 blokował również przeczulicę bólową wynikającą z ciągłych wlewów SP. SP zwiększył również fosforylację podjednostki NR1 receptorów NMDA.

W celu ustalenia związku między GABA , NMDA i SP, MK-801 podawano dooponowo w celu określenia wpływu na muscymolowe nasilenie przeczulicy bólowej SP. MK-801 zmniejszał nasilenie przeczulicy bólowej SP indukowanej przez muscimol. Również niskie dawki SP i dooponowo muscimolu zwiększały ekspresję ufosforylowanych podjednostek NR1 receptorów NMDA. Dooponowe traktowanie gabazyną przed muscimolem blokowało wzrost ekspresji ufosforylowanego NR1.

Zaangażowanie purynergiczne

Komórki włączone i wyłączone były aktywowane przez miejscowe podawanie ATP , agonisty P1 i P2, podczas gdy komórki obojętne były hamowane. Jednak komórki włączone i wyłączone różniły się odpowiedzią na agonistów P2X i P2Y .

Komórki na komórkach wykazywały większą odpowiedź na agonistów P2X w porównaniu z agonistami P2Y. Na przykład, α,β-metylen ATP, agonista P2X, aktywował wszystkie komórki natywne, podczas gdy 2-metylotio-ATP, agonista P2Y, aktywował tylko 60% testowanych komórek natywnych. Wszystkie on-komórki wykazywały odpowiedź na niespecyficzny agonista P2 trifosforan urydyny (UTP). Aktywacja na komórkach przez ATP została odwrócona przez zastosowanie antagonistów P2 suraminy i kwasu pirydoksalofosforano-6-azofenylo-2',4'disulfonowego ( PPADS ), ale nie z antagonistą P2Y MRS2179.

W przeciwieństwie do tego, komórki pozakomórkowe były bardziej wrażliwe na agonistów P2Y. 2-Metylotio-ATP aktywował wszystkie komórki „off”, podczas gdy α,β-metylen ATP, agonista P2X, aktywował tylko jedną trzecią komórek „off”. Komórki poza komórkami były również aktywowane przez UTP, ale brakowało jakiejkolwiek odpowiedzi na adenozynę, agonistę P1. Aktywacja pozakomórkowych komórek przez ATP była hamowana przez suraminę, PPADS i MRS2179.

Komórki obojętne są hamowane przez adenozynę , agonistę receptora P1 , podczas gdy komórki włączone i poza komórkami nie reagują na adenozynę.

Barwienie histologiczne przeprowadzone przez inną grupę badawczą badało dystrybucję podtypów receptorów purynergicznych w RVM. Wszystkie P1, P2X1 i P2X3 wykazywały umiarkowaną gęstość znakowania, z nieco większymi gęstościami obserwowanymi w jądrze raphes magnus i raphe pallidus . W przeciwieństwie do tego, P2Y1 wykazywał niższe poziomy znakowania. Wykazano, że P1 i P2Y1 są współlokalizowane, podobnie jak P2X1 i P2Y1. Obecność jąder szwu w RVM doprowadziła również do barwienia pod kątem hydroksylazy tryptofanu (TPH), markera neuronów serotonino -dodatnich (5-HT) i poszukiwania współlokalizacji neuronów 5-HT z receptorami purynergicznymi. Tylko około 10% neuronów RVM było TPH-dodatnich, ale spośród tych znakowanych na TPH, znaczna większość była jednocześnie znakowana przeciwciałami purynergicznymi. Pięćdziesiąt pięć procent neuronów TPH+ barwiło się na P1, 63% na P2X1, 64% na P2X3 i 70% na P2Y1.

Bibliografia

  1. ^ Noback CR, Harting JK (1971). „Organizacja cytoarchitektoniczna szarej materii rdzenia kręgowego” . Rdzeń kręgowy (rdzeń kręgowy): Primatologia . Wydawnictwa Medyczne i Naukowe Kargera. P. 2/14. Numer ISBN 3805512058. Źródło 11 sierpnia 2015 .
  2. ^ ancil -2000 w NeuroNames
  3. ^ a b c Urban, MO (lipiec 1999). „Nadrdzeniowy wkład w hiperalgezję” . PNAS . 96 (14): 7687–7692. Kod bib : 1999PNAS...96.7687U . doi : 10.1073/pnas.96.14.7687 . PMC  33602 . PMID  10393881 .
  4. ^ Morgan, Michael (listopad 2008). „Piaqueductal Grey neurony projektują rdzeniowo wystające neurony GABAergiczne w rostralnym rdzeniu brzuszno-przyśrodkowym” . Ból . 140 (2): 376–386. doi : 10.1016/j.pain.2008.09.09 . PMC  2704017 . PMID  18926635 .
  5. ^ B c Vera Portocarrero LP; Zhang, ET; Ossipow, MH; i in. (lipiec 2006). „Zstępujące ułatwienie z rostralnego rdzenia brzuszno-przyśrodkowego utrzymuje centralną sensytyzację wywołaną uszkodzeniem nerwu” . Neuronauka . 140 (4): 1311–20. doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.03.016 . PMID  16650614 . S2CID  42002789 .
  6. ^ Zhang, Wenjun (marzec 2009). „Ból neuropatyczny jest podtrzymywany przez neurony pnia mózgu współwyrażające receptory opioidowe i cholecystokininy” . Mózg . 132 (3): 778-787. doi : 10.1093/mózg/awn330 . PMC  2724921 . PMID  19050032 .
  7. ^ B Dogrul Ahmet (lipiec 2009). „Różnicowa mediacja zstępującego ułatwiania bólu i hamowania przez rdzeniowe receptory 5HT-3 i 5HT-7”. Badania mózgu . 1280 : 52–59. doi : 10.1016/j.brainres.2009.05.001 . PMID  19427839 . S2CID  24631834 .
  8. ^ Hamity, Marta V. (luty 2010). „Skutki agonizmu i antagonizmu receptora neurokininy-1 w rdzeniu brzuszno-przyśrodkowym rostralnym szczurów z ostrą lub uporczywą nocycepcją zapalną” . Neuronauka . 165 (3): 902-913. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.10.64 . PMC  2815160 . PMID  19892001 .
  9. ^ B c d e Lagraize, SC (grudzień 2010). „Mechanizmy rdzenia kręgowego pośredniczące w przeczulicy behawioralnej wywołanej przez aktywację receptora neurokininy-1 tachykininy w rdzeniu brzuszno-przyśrodkowym rostralnym” . Neuronauka . 171 (4): 1341–1356. doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.09.4040 . PMC  3006078 . PMID  20888891 .
  10. ^ Silva, LFS (kwiecień 2010). „Aktywacja receptorów NMDA w pniu mózgu, rdzeniu brzuszno-przyśrodkowym i jądrze siateczkowatym gigantocellularis pośredniczy w mechanicznej hiperalgezji wywołanej powtarzanymi domięśniowymi wstrzyknięciami kwaśnej soli fizjologicznej u szczurów” . J Ból . 11 (4): 378–87. doi : 10.1016/j.jpain.2009.08.006 . PMC  2933661 . PMID  19853525 .
  11. ^ B c d Selden, NR (czerwiec 2007). „Działania purynergiczne na neurony, które modulują nocycepcję w rdzeniu brzuszno-przyśrodkowym rostralnym”. Neuronauka . 146 (4): 1808-1816. doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.03.044 . PMID  17481825 . S2CID  207242546 .
  12. ^ Zamknij, LN (styczeń 2009). „Immunoreaktywność receptora purynergicznego w rdzeniu brzuszno-przyśrodkowym rostralnym” . Neuronauka . 158 (2): 915-921. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.08.044 . PMC  2664706 . PMID  18805466 .