ZAP70 - ZAP70
ZAP-70 ( Zeta związane z łańcuchem białka kinazy 70 ) jest białkiem, zazwyczaj wyraża się w pobliżu błony na powierzchni limfocytów ( komórek T , komórek NK i podzbiór komórek B ). Najbardziej znany jest fakt, że jest rekrutowany po związaniu antygenu z receptorem komórek T (TCR) i odgrywa kluczową rolę w sygnalizacji komórek T.
ZAP-70 początkowo odkryty w TCR stymulowanych komórkach Jurkat , nieśmiertelnej linii ludzkich limfocytów T, w 1991. Jego ciężar cząsteczkowy wynosi 70 kDa i jest członkiem białku kinazy tyrozynowej rodziny i jest bliski homolog z SYK . SYK i ZAP70 mają wspólne ewolucyjne pochodzenie i rozłam z wspólnego przodka w szczękach kręgowców . Znaczenie ZAP-70 w aktywacji limfocytów T określono porównując ekspresję ZAP-70 u pacjentów z SCID ( ciężki złożony niedobór odporności ). Stwierdzono, że osoby z niedoborem ZAP-70 nie mają funkcjonujących limfocytów T we krwi obwodowej, co sugeruje, że ZAP-70 jest kluczowym elementem aktywacji i rozwoju limfocytów T.
Ekspresja ZAP-70 w komórkach B jest skorelowana z rozwojem przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL).
Funkcjonować
Receptor komórek T nie ma wrodzonej aktywności enzymatycznej. Z tego powodu receptory limfocytów T polegają na cząsteczkach sygnalizacyjnych, które przekazują sygnał z błony komórkowej. ZAP-70 jest krytyczną cytoplazmatyczną kinazą tyrozynową, która inicjuje ścieżkę sygnałową w dół aktywowanego receptora komórek T.
Limfocyty T są aktywowane przez zaangażowanie receptora komórek T z przetwarzanymi fragmentów antygenu prezentowanych przez profesjonalne komórki prezentujące antygen (czyli makrofagi , komórki dendrytyczne , Langerhansa komórek i komórek B ) przez cząsteczki MHC . Po tej aktywacji, koreceptor TCR CD4 (eksprymowany na limfocytach T pomocniczych ) lub CD8 (ekspresjonowany na cytotoksycznych limfocytach T ) wiąże się z MHC, aktywując kinazę tyrozynową Lck związaną z koreceptorem . Lck przemieszcza się w pobliżu kompleksu CD3 i fosforyluje tyrozyny w immunoreceptorowych motywach aktywacji opartych na tyrozynie (ITAMS), tworząc miejsce dokowania dla ZAP-70. Najważniejszym członkiem rodziny CD3 jest CD3-zeta , z którą wiąże się ZAP-70 (stąd skrót). Tandem SH2 domains ZAP-70 jest sprzęgnięta z podwójnie fosforylowane ITAM CD3-zeta, który pozycjonuje ZAP-70 do fosforylacji białka transbłonowe łącznik do aktywacji komórek T (LAT). Z kolei fosforylowana LAT służy jako miejsce dokowania, do którego wiąże się wiele białek sygnałowych, w tym białko leukocytów zawierające domenę SH2 o masie 76 kDa ( SLP-76 ). SLP-76 jest również fosforylowany przez ZAP-70, co wymaga jego aktywacji przez kinazy z rodziny Src . Ostatecznym wynikiem aktywacji komórek T jest transkrypcja kilku produktów genów, które umożliwiają limfocytom T różnicowanie, proliferację i wydzielanie szeregu cytokin .
Znaczenie kliniczne
Ze względu na swoją rolę w sygnalizacji limfocytów, ZAP-70 został powiązany z kilkoma chorobami wpływającymi na limfocyty. Ekspresja ZAP-70 jest istotnym wskaźnikiem przeżycia limfocytów i jest w szczególności związana z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL). CLL to nowotwór, który rozwija się w wyniku nadprodukcji komórek B w szpiku kostnym.
U osób z CLL wyższe poziomy ZAP-70 są związane z większą liczbą aktywowanych złośliwych limfocytów B. Zwiększona ekspresja ZAP-70 w nowotworach komórek B jest skorelowana ze zwiększonym powiązaniem między złośliwymi komórkami B a środowiskiem immunologicznym, co sugeruje złożoną rolę ZAP-70 w sygnalizacji komórek B. Ze względu na związek ZAP-70 z nowotworami z komórek B, ZAP-70 może być stosowany jako biomarker prognostyczny w identyfikacji różnych postaci CLL. Analiza DNA wyróżniła dwa główne typy CLL o różnym czasie przeżycia. Pacjenci z PBL z dodatnim wynikiem markera ZAP-70 mają średni czas przeżycia 8 lat. Pacjenci z CLL, u których nie występuje ZAP-70, mają średni czas przeżycia ponad 25 lat. Wielu pacjentów, zwłaszcza starszych, z wolno postępującą chorobą może być uspokojonych i może nie wymagać żadnego leczenia w ciągu swojego życia.
W toczniu rumieniowatym układowym brakuje szlaku receptora Zap-70 i jego miejsce zajmuje homolog Syk .
Niedobór ZAP-70 prowadzi do autosomalnego recesywnego niedoboru odporności zwanego złożonym niedoborem odporności . Pacjenci dotknięci złożonym niedoborem odporności mają normalną liczbę limfocytów, ale mają niskie stężenie limfocytów T pomocniczych i limfocytów T cytotoksycznych. Stwierdzono również, że pacjenci mają nieregularne odpowiedzi proliferacyjne limfocytów. Efekty te sugerują, że niedobór ZAP-70 powoduje zmniejszenie szybkości aktywacji komórek T i kolejnych transdukcji sygnału.
Interakcje
Wykazano, że ZAP-70 wchodzi w interakcje z:
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Chan AC, Iwashima M, Turck CW, Weiss A (listopad 1992). „ZAP-70: kinaza białkowo-tyrozynowa 70 kd, która łączy się z łańcuchem TCR zeta”. Komórka . 71 (4): 649–62. doi : 10.1016/0092-8674(92)90598-7 . PMID 1423621 . S2CID 54326428 .
- Deindl S, Kadlecek TA, Brdicka T, Cao X, Weiss A, Kuriyan J (maj 2007). „Strukturalne podstawy hamowania aktywności kinazy tyrozynowej ZAP-70” . Komórka . 129 (4): 735–46. doi : 10.1016/j.cell.2007.03.039 . PMID 17512407 . S2CID 16593136 .
- Orchard J, Ibbotson R, Best G, Parker A, Oscier D (grudzień 2005). „ZAP-70 w nowotworach z komórek B”. Białaczka i chłoniak . 46 (12): 1689–98. doi : 10.1080/09638280500260079 . PMID 16263570 . S2CID 30981389 .
- Hamblin AD, Hamblin TJ (grudzień 2005). „Funkcjonalna i prognostyczna rola ZAP-70 w przewlekłej białaczce limfocytowej”. Opinia eksperta na temat celów terapeutycznych . 9 (6): 1165–78. doi : 10.1517/14728222.9.6.1165 . PMID 16300468 . S2CID 20808988 .
- Chan AC, Iwashima M, Turck CW, Weiss A (listopad 1992). „ZAP-70: kinaza białkowo-tyrozynowa 70 kd, która łączy się z łańcuchem TCR zeta”. Komórka . 71 (4): 649–62. doi : 10.1016/0092-8674(92)90598-7 . PMID 1423621 . S2CID 54326428 .
- Goldman F, Jensen WA, Johnson GL, Heasley L, Cambier JC (październik 1994). „ligacja gp120 CD4 indukuje aktywację p56lck i odczulanie TCR niezależnie od fosforylacji tyrozyny TCR”. Czasopismo Immunologii . 153 (7): 2905-17. PMID 7522245 .
- Isakov N, Wange RL, Burgess WH, Watts JD, Aebersold R, Samelson LE (styczeń 1995). „Swoistość wiązania ZAP-70 do motywów aktywacji opartych na tyrozynie receptora komórek T: tandemowe domeny SH2 ZAP-70 wiążą różne motywy aktywacyjne oparte na tyrozynie z różnym powinowactwem” . Czasopismo Medycyny Eksperymentalnej . 181 (1): 375–80. doi : 10.1084/jem.181.1.375 . PMC 2191847 . PMID 7528772 .
- Nel AE, Gupta S, Lee L, Ledbetter JA, Kanner SB (sierpień 1995). „Ligacja receptora antygenu komórek T (TCR) indukuje asocjację hSos1, ZAP-70, fosfolipazy C-gamma 1 i innych fosfoprotein z Grb2 i łańcuchem zeta TCR” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 270 (31): 18428-36. doi : 10.1074/jbc.270.31.18428 . PMID 7629168 .
- Negishi I, Motoyama N, Nakayama K, Nakayama K, Senju S, Hatakeyama S i in. (sierpień 1995). „Zasadnicza rola ZAP-70 zarówno w pozytywnej jak i negatywnej selekcji tymocytów”. Natura . 376 (6539): 435-8. doi : 10.1038/376435a0 . PMID 7630421 . S2CID 4366344 .
- Mustelin T, Williams S, Tailor P, Couture C, Zenner G, Burn P i in. (kwiecień 1995). „Regulacja białkowej kinazy tyrozynowej p70zap w komórkach T przez fosfatazę fosfotyrozynową CD45”. European Journal of Immunology . 25 (4): 942–6. doi : 10.1002/eji.1830250413 . PMID 7737297 . S2CID 19309659 .
- Neumeister EN, Zhu Y, Richard S, Terhorst C, Chan AC, Shaw AS (czerwiec 1995). „Wiązanie ZAP-70 do ufosforylowanego receptora komórek T zeta i eta wzmaga jego autofosforylację i generuje specyficzne miejsca wiązania dla białek zawierających domenę SH2” . Biologia molekularna i komórkowa . 15 (6): 3171–8. doi : 10.1128/mcb.15.6.3171 . PMC 230549 . PMID 7760813 .
- Katzav S, Sutherland M, Packham G, Yi T, Weiss A (grudzień 1994). „Białkowa kinaza tyrozynowa ZAP-70 może łączyć się z domeną SH2 proto-Vav” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 269 (51): 32579-85. doi : 10.1016/S0021-9258(18)31673-9 . PMID 7798261 .
- Schumann G, Dasgupta JD (wrzesień 1994). „Swoistość transdukcji sygnału przez łańcuchy receptorów CD16, TCR-CD3 i BCR zawierające motyw aktywacji związany z tyrozyną”. Międzynarodowa Immunologia . 6 (9): 1383–92. doi : 10.1093/intimm/6.9.1383 . PMID 7819147 .
- Watts JD, Affolter M, Krebs DL, Wange RL, Samelson LE, Aebersold R (listopad 1994). „Identyfikacja za pomocą spektrometrii masowej z jonizacją przez elektrorozpylanie miejsc fosforylacji tyrozyny indukowanej w aktywowanych limfocytach Jurkat T na białkowej kinazie tyrozynowej ZAP-70” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 269 (47): 29520-9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)43911-7 . PMID 7961936 .
- Ku G, Malissen B, Mattei MG (1994). „Chromosomalna lokalizacja genów kinazy tyrozynowej Syk i ZAP-70 u myszy i ludzi”. Immunogenetyka . 40 (4): 300–2. doi : 10.1007/BF00189976 . PMID 8082894 . S2CID 33774157 .
- Chan AC, van Oers NS, Tran A, Turka L, Law CL, Ryan JC i in. (maj 1994). „Różnicowa ekspresja ZAP-70 i Syk białkowych kinaz tyrozynowych oraz rola tej rodziny białkowych kinaz tyrozynowych w sygnalizacji TCR”. Czasopismo Immunologii . 152 (10): 4758–66. PMID 8176201 .
- Starszy ME, Lin D, Clever J, Chan AC, Hope TJ, Weiss A, Parslow TG (czerwiec 1994). „Ludzki ciężki złożony niedobór odporności z powodu defektu w ZAP-70, kinazy tyrozynowej komórek T”. Nauka . 264 (5165): 1596-9. doi : 10.1126/science.8202712 . PMID 8202712 .
- Chan AC, Kadlecek TA, Starszy ME, Filipovich AH, Kuo WL, Iwashima M i in. (czerwiec 1994). „Niedobór ZAP-70 w autosomalnej recesywnej postaci ciężkiego złożonego niedoboru odporności”. Nauka . 264 (5165): 1599-601. doi : 10.1126/science.8202713 . PMID 8202713 .
- Wange RL, Malek SN, Desiderio S, Samelson LE (wrzesień 1993). „Tandemowe domeny SH2 ZAP-70 wiążą się z receptorem antygenowym komórek T zeta i CD3 epsilon z aktywowanych limfocytów T Jurkat” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 268 (26): 19797-801. doi : 10.1016/S0021-9258(19)36584-6 . PMID 8366117 .
- Huby RD, Carlile GW, Ley SC (grudzień 1995). „Interakcje między kinazą białkowo-tyrozynową ZAP-70, protoonkoproteiną Vav i tubuliną w limfocytach Jurkat T” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 270 (51): 30241-4. doi : 10.1074/jbc.270.51.30241 . PMID 8530437 .
- Plas DR, Johnson R, Pingel JT, Matthews RJ, Dalton M, Roy G, et al. (maj 1996). „Bezpośrednia regulacja ZAP-70 przez SHP-1 w sygnalizacji receptora antygenu komórek T”. Nauka . 272 (5265): 1173-6. doi : 10.1126/science.272.5265.1173 . PMID 8638162 . S2CID 41401787 .
- Bubeck Wardenburg J, Fu C, Jackman JK, Flotow H, Wilkinson SE, Williams DH i in. (sierpień 1996). „Fosforylacja SLP-76 przez kinazę białkowo-tyrozynową ZAP-70 jest wymagana dla funkcji receptora komórek T” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 271 (33): 19641-4. doi : 10.1074/jbc.271.33.19641 . PMID 8702662 .
Zewnętrzne linki
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW wpis dotyczący ciężkiego połączonego niedoboru odporności związanego z ZAP70
- ZAP-70+Białko w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
