Zileuton - Zileuton
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Zyflo |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a697013 |
| Dane licencyjne | |
| Drogi administracji |
Doustny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | Jeszcze nie ustalono |
| Wiązanie białek | 93% |
| Metabolizm | Wątroby (za pośrednictwem CYP1A2 , CYP2C9 i CYP3A4 ) |
| Okres półtrwania eliminacji | 2,5 godziny |
| Wydalanie | Nerkowy |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.121.111 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 11 H 12 N 2 O 2 S |
| Masa cząsteczkowa | 236,29 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Chiralność | Mieszanka racemiczna |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Zileuton (nazwa handlowa Zyflo) jest doustnym inhibitorem 5-lipoksygenazy , a więc hamuje leukotrieny (LTB 4 , LTC 4 Ltd 4 i LTE 4 ) tworzenie, służące do podtrzymującego leczenia astmy . Zileuton został wprowadzony w 1996 roku przez Abbott Laboratories i jest obecnie sprzedawany w dwóch formach przez Cornerstone Therapeutics Inc. pod markami Zyflo i Zyflo CR. Oryginalna formuła o natychmiastowym uwalnianiu, Zyflo, jest przyjmowana cztery razy dziennie. Preparat o przedłużonym uwalnianiu, Zyflo CR, przyjmuje się dwa razy dziennie.
Chociaż tabletka o natychmiastowym uwalnianiu 600 mg (Zyflo) i preparat Zileuton o przedłużonym uwalnianiu są nadal dostępne (Zyflo CR), tabletka o natychmiastowym uwalnianiu 300 mg została wycofana z rynku amerykańskiego 12 lutego 2008 r.
Farmakoterapia
Wskazania i dawkowanie
Zileuton jest wskazany w profilaktyce i przewlekłym leczeniu astmy u dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych. Zileuton nie jest wskazany do stosowania w odwracaniu skurczu oskrzeli w ostrych atakach astmy. Terapię zileutonem można kontynuować podczas ostrych zaostrzeń astmy.
Zalecana dawka leku Zyflo to jedna tabletka 600 mg cztery razy na dobę. Tabletki można podzielić na pół, aby ułatwić ich połknięcie. Zalecana dawka preparatu Zyflo CR to dwie tabletki 600 mg o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę, w ciągu jednej godziny po porannym i wieczornym posiłku, co daje dawkę dobową 2400 mg. Nie dzielić tabletek Zyflo CR na pół.
Pokrewne związki obejmują montelukast (Singulair) i zafirlukast (Accolate). Te dwa związki są antagonistami receptora leukotrienowego, które blokują działanie swoistych leukotrienów, podczas gdy zileuton hamuje tworzenie leukotrienów.
- Badania
Badania na myszach sugerują, że Zileuton stosowany samodzielnie lub w połączeniu z imatinibem może hamować przewlekłą białaczkę szpikową (CML). Został również zbadany na mysim modelu demencji .
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Najpoważniejszym działaniem niepożądanym Zyflo i Zyflo CR jest potencjalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (u 2% pacjentów). Dlatego zileuton jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby lub utrzymującym się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych trzykrotnie powyżej górnej granicy normy. Czynność wątroby należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia Zyflo CR, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, co 2-3 miesiące przez pozostałą część pierwszego roku, a następnie okresowo.
Po zastosowaniu Zyflo i Zyflo CR mogą wystąpić zdarzenia neuropsychiatryczne, w tym zaburzenia snu i zmiany zachowania. Pacjentów należy poinstruować, aby powiadomili swojego lekarza, jeśli podczas stosowania Zyflo lub Zyflo CR wystąpią zdarzenia neuropsychiatryczne.
Zileuton jest słabym inhibitorem CYP1A2, a zatem ma trzy istotne klinicznie interakcje lekowe, które obejmują zwiększenie stężenia teofiliny i propranololu . Wykazano, że znacząco obniża klirens teofiliny, podwajając AUC i wydłużając okres półtrwania o prawie 25%. Ze względu na związek teofiliny z kofeiną (zarówno będąca metyloksantyną , jak i teofiliną będącą metabolitem kofeiny), metabolizm i klirens kofeiny mogą być również zmniejszone, ale nie ma badań interakcji między zileutonem a kofeiną. Na izomer R metabolizmu i klirensu warfaryny wpływa głównie zileuton, podczas gdy izomer S nie (z powodu metabolizmu przez różne enzymy). Może to prowadzić do wydłużenia czasu protrombinowego .
Chemia
Zileuton jest aktywnym doustnym inhibitorem enzymu 5-lipoksygenazy , stanowiącym leukotrieny , kwas 5-hydroxyeicosatetraenoic i kwas 5-okso-eikozatetraenowy z kwasu arachidonowego . Chemiczna nazwa zileutonu to (±)-1-(1-benzo[b]tien-2-yloetylo)-1-hydroksymocznik.
Wzór cząsteczkowy zileuton to C 11 H 12 N 2 O 2 S o masie cząsteczkowej 236.29. Preparat przez producenta jest mieszaniną racemiczną z R (+) i S (-) enancjomerów.
Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym zileuton jest szybko wchłaniany, a średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi wynosi 1,7 godziny, a średni okres półtrwania eliminacji wynosi 2,5 godziny. Stężenia w osoczu krwi są proporcjonalne do dawki, natomiast bezwzględna biodostępność nie jest znana.
Pozorna objętość dystrybucji zileutonu wynosi około 1,2 l/kg. Zileuton wiąże się w 93% z białkami osocza, głównie z albuminą , w niewielkim stopniu z kwaśną glikoproteiną alfa-1 .
Eliminacja zileutonu odbywa się głównie poprzez metabolity z moczem (~95%), a następną największą ilość (~2%) stanowią kał. Lek jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450: CYP1A2, 2C9 i 3A4.
Niekorzystne skutki
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez pacjentów leczonych preparatem Zyflo CR były zapalenie zatok (6,5%), nudności (5%) i ból gardła i krtani (5%) w porównaniu z placebo, odpowiednio 4%, 1,5% i 4%.
Interakcje
Interakcje leków
Zileuton jest niewielkim substratem CYP1A2, 2C8/9, 3A4 i słabym inhibitorem CYP 1A2. Wykazano, że lek zwiększa stężenie w surowicy lub działanie teofiliny , propranololu i warfaryny , chociaż znaczące wydłużenie czasu protrombinowego nie jest oczywiste. Zaleca się, aby dawki każdego leku były monitorowane i/lub odpowiednio zmniejszane.
Inne interakcje
Zaleca się unikanie alkoholu ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia depresji ośrodkowego układu nerwowego, a także zwiększone ryzyko toksyczności wątroby. Ponadto ziołowy suplement ziele dziurawca może obniżyć poziom zileutonu w surowicy.
Przedawkowanie/toksykologia
Objawy
Doświadczenia z ostrym przedawkowaniem zileutonu u ludzi są ograniczone. Pacjent w badaniu klinicznym przyjął od 6,6 do 9,0 gramów tabletek Zileuton o natychmiastowym uwalnianiu w pojedynczej dawce. Wywołano wymioty i pacjent wyzdrowiał bez następstw . Zileuton nie jest usuwany przez dializę.
Doustne minimalne dawki śmiertelne u myszy i szczurów wynosiły odpowiednio 500-4000 i 300-1000 mg/kg (zapewniając odpowiednio ponad 3 i 9-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) osiąganej przy maksymalnej zalecanej dobowej dawce dla ludzi). U psów po podaniu doustnym dawki 1000 mg/kg (zapewniającej ponad 12-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) osiąganej przy maksymalnej zalecanej dziennej dawce doustnej dla ludzi) nie wystąpiły zgony, ale odnotowano zapalenie nerek.
Leczenie
W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie podtrzymujące. Jeśli jest to wskazane, niewchłonięty lek należy usunąć przez wymioty lub płukanie żołądka ; należy zachować zwykłe środki ostrożności w celu utrzymania dróg oddechowych. Należy skonsultować się z Certyfikowanym Centrum Kontroli Zatruć w celu uzyskania aktualnych informacji na temat postępowania w przypadku przedawkowania produktu Zyflo CR.
Zobacz też
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- Zyflo (strona producenta)
- Zyflo (informacje dla pacjenta)
- https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm