Alazocyna - Alazocine
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | SKF-10047; WIN-19631; N- allilormetazocyna; NANM; NAN; ANMC; 2'-hydroksy-5,9-dimetylo-2-allilo-6,7-benzomorfan |
| Kod ATC | |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| ChEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.162.264 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 17 H 23 N O |
| Masa cząsteczkowa | 257,377 g · mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Alazocyna (rozwojowa nazwa kodowa SKF -10047 ), znana również częściej jako N- allilormetazocyna ( NANM ), jest syntetycznym opioidowym lekiem przeciwbólowym z rodziny benzomorfanów pokrewnych metazocynie , który nigdy nie był sprzedawany. Oprócz działania opioidowego lek jest agonistą receptora sigma i był szeroko stosowany w badaniach naukowych w badaniach nad tym receptorem. Alazocyna jest opisywana jako silny środek przeciwbólowy, psychotomimetyczny lub halucynogenny oraz antagonista morfiny lub opioidów . Ponadto, jeden z jego enancjomerów był pierwszy związek, który jak stwierdzono selektywnie oznaczyć z σ 1 receptorów , co doprowadziło do odkrycia i scharakteryzowania receptora.
Farmakologia
Farmakodynamika
Alazocyna wykazuje stereoselektywność w swojej farmakodynamice . Chlorowodorek (-) - enancjomer jest nieselektywna i wysokiej powinowactwo ligandów o μ- , κ- i receptorów A-opioidu (k i = 3,0, 4,7 i 15 nM, w świnki morskiej mózgu błon ) o bardzo małym powinowactwie dla receptora sigma σ 1 (K i = 1800–4657 nM w błonach mózgowych świnek morskich). Działa on jako umiarkowanych skuteczności częściowym agonistą receptora opioidowego kappa (K I = 0,4 nM EC 50 = 24 nm, a E max = 66% w (±) -alazocine przeciwko mysim receptorem transfekowanej w HEK293 komórki) i jako antagonisty receptora u-opioidowego (K I = 1,15 nM dla (±) -alazocine przeciw receptorowi myszy transfekowano w komórkach HEK293). Jest również agonista receptora A-opioidowych o znacznie mniejszej mocy (K I = nie podano, IC 50 = 184 nm, a I max = 68% w (±) -alazocine przeciw receptorowi myszy transfekowano w komórkach HEK293).
I odwrotnie, stereoizomer (+) - ma niewielkie powinowactwo do receptorów opioidowych (K i dla 1900 nM, 1600 nM i 19000 nM dla receptorów opioidowych μ, κ-, δ w błonach mózgowych świnek morskich) i zamiast tego jest selektywne i wysokie powinowactwo agonisty z σ 1 receptora (K i = 48-66 nM na błonach mózgu świnki morskiej). Jednakże, (+) - enancjomer pokazano również umiarkowanego powinowactwo do dizocilpiny (MK-801) lub fencyklidynę (PCP) miejscem receptora NMDA (K i = 587 nm szczura błonach mózgu w stosunku do 45 nm dla σ 1 receptor) a zatem jest niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA również w wyższych stężeniach. Jako taka, (+) - alazocyna jest tylko umiarkowanie selektywna jako ligand receptora σ 1 .
Oba enancjomery alazocine bardzo niskie powinowactwo do receptorów sigma Ď 2 receptor (K I = 13,694 nM i 4,581 nM dla (+) - i (-) - enancjomery, odpowiednio, w błonach mózgu szczura lub szczura PC12 komórek). Jako taka, ze względu na wysokie powinowactwo do receptora σ 1 , (+) - alazocyna może być stosowana do rozróżniania dwóch podtypów receptorów sigma w badaniach naukowych, na przykład w testach wiązania radioligandów .
Podsumowując, (-) - alazocyna jest selektywnym częściowym agonistą receptora opioidowego κ, antagonistą receptora opioidowego μ oraz w znacznie mniejszym stopniu agonistą receptora δ-opioidowego o bardzo niskim powinowactwie do receptorów sigma, podczas gdy (+) - alazocyna jest selektywnym agonistą receptora sigma σ 1 i w mniejszym (~ 10-krotnym) stopniu antagonistą receptora NMDA o niskim powinowactwie do receptorów opioidowych i sigma σ 2 .
Historia
Alazocyna była jednym z wczesnych członków badanej rodziny benzomorfanowych opioidowych leków przeciwbólowych. Po raz pierwszy została opisana w literaturze naukowej w 1961 roku. Jej rozwój był wynikiem zastosowania nalorfiny (N-allilomorfiny), silnego przeciwbólowego i opioidowego antagonisty o podobnej farmakologii, która została wprowadzona w połowie lat pięćdziesiątych XX wieku. Stwierdzono, że alazocyna wywołuje silne efekty psychotomimetyczne u ludzi i nie była dalej rozwijana do użytku klinicznego. Następnie opracowano inne benzomorfany, takie jak pentazocyna ( N- dimetyloallilobenzomorfan), cyklazocyna ( N -cyklopropylometylobenzomorfan) i fenazocyna ( N- fenyloetylobenzomorfan), a niektóre zostały wprowadzone do obrotu do stosowania jako środki przeciwbólowe.
Receptor sigma σ 1 został nazwany w 1976 roku, a (+) - alazocyna została opisana jako jego prototypowy ligand. Początkowo sądzono, że receptor jest receptorem opioidowym, a następnie przez pewien czas mylono go z receptorem NMDA, ale ostatecznie odróżniono go od nich obu. Skutki psychotomimetyczne alazocyny i innych benzomorfów początkowo nieprawidłowo przypisywano agonizmowi receptora σ 1 ; W kolejnych badaniach ustalono, że skutki te są w rzeczywistości spowodowane agonizmem receptora opioidowego κ i / lub antagonizmem receptora NMDA. Receptor sigma σ 2 został odkryty i nazwany w 1990 roku i został zidentyfikowany częściowo z powodu dramatycznie zmniejszonego powinowactwa alazocyny do receptora w stosunku do receptora σ 1 (w przeciwieństwie do nieselektywnych ligandów, takich jak haloperidol , ditolylguanidyna i (+ ) -3-PPP , które wykazują podobne powinowactwo dla obu podtypów).