Amylina - Amylin

Ten artykuł dotyczy polipeptydu. Informacje na temat firmy biotechnologicznej można znaleźć w Amylin Pharmaceuticals .
IAPP
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty IAPP , DAP, IAP, wysepkowy polipeptyd amyloidowy
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 147940 MGI : 96382 HomoloGene : 36024 Karty genetyczne : IAPP
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez

3375

15874
Zespół

ENSG00000121351

ENSMUSG00000041681
UniProt

P10997

P12968
RefSeq (mRNA)

NM_000415
NM_001329201

NM_010491
RefSeq (białko)

NP_000406
NP_001316130

NP_034621
Lokalizacja (UCSC) Chr 12: 21.35 – 21.38 Mb nie dotyczy
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz
Sekwencja aminokwasowa amyliny z mostkiem dwusiarczkowym i miejscami cięcia enzymu degradującego insulinę wskazanymi strzałkami

Amylina lub polipeptyd amyloidu wyspowego ( IAPP ) jest 37- resztowym hormonem peptydowym . Jest współwydzielana z insuliną z komórek beta trzustki w stosunku około 100:1 (insulina:amylina). Amylina odgrywa rolę w regulacji glikemii , spowalniając opróżnianie żołądka i promując uczucie sytości, zapobiegając w ten sposób poposiłkowym skokom poziomu glukozy we krwi.

IAPP jest przetwarzany z 89- resztowej sekwencji kodującej . Polipeptyd amyloidowy proislet (proIAPP, proamylina, białko proislet) jest wytwarzany w komórkach beta trzustki ( komórki β) jako 67-aminokwasowy propeptyd 7404 Daltonów i podlega potranslacyjnym modyfikacjom, w tym rozszczepieniu proteazami w celu wytworzenia amyliny.

Synteza

ProIAPP składa się z 67 aminokwasów , które następują po 22-aminokwasowym peptydzie sygnałowym, który jest szybko odcinany po translacji 89-aminokwasowej sekwencji kodującej. Sekwencja ludzka (od N-końca do C-końca ) to:

(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. Peptyd sygnałowy jest usuwany podczas translacji białka i transportu do retikulum endoplazmatycznego. Po wejściu do retikulum endoplazmatycznego między resztami cysteiny numer 2 i 7 tworzy się wiązanie dwusiarczkowe . Później na szlaku sekrecyjnym prekursor podlega dodatkowej proteolizie i modyfikacji potranslacyjnej (wskazanej przez ^ ) . 11 aminokwasów jest usuwanych z N-końca przez enzym konwertazę proproteiny 2 (PC2), podczas gdy 16 jest usuwanych z C-końca cząsteczki proIAPP przez konwertazę proproteiny 1/3 (PC1/3). Na C-końcu karboksypeptydaza E usuwa następnie końcowe reszty lizyny i argininy . Terminal glicyna aminokwas, który wynika z tego rozszczepienia umożliwia enzym peptidylglycine alfa amidowania monooksygenazy (PAM) dodać aminową grupę. Następnie transformacja z białka prekursorowego proIAPP do biologicznie aktywnego IAPP jest zakończona (sekwencja IAPP: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY).

Rozporządzenie

O ile zarówno IAPP, jak i insulina są wytwarzane przez komórki β trzustki , upośledzona funkcja komórek β (z powodu lipotoksyczności i glukotoksyczności) wpłynie zarówno na produkcję i uwalnianie insuliny, jak i IAPP.

Insulina i IAPP są regulowane przez podobne czynniki, ponieważ mają wspólny motyw promotora regulatorowego . Promotor IAPP jest również aktywowany przez bodźce, które nie wpływają na insulinę, takie jak czynnik martwicy nowotworu alfa i kwasy tłuszczowe . Jedną z cech definiujących cukrzycę typu 2 jest insulinooporność . Jest to stan, w którym organizm nie jest w stanie efektywnie wykorzystać insuliny, co skutkuje zwiększoną produkcją insuliny; ponieważ proinsulina i proIAPP są współwydzielane, powoduje to również wzrost produkcji proIAPP. Chociaż niewiele wiadomo na temat regulacji IAPP, jej związek z insuliną wskazuje, że mechanizmy regulacyjne, które wpływają na insulinę, wpływają również na IAPP. Zatem glukozy we krwi poziomy odgrywają ważną rolę w regulacji syntezy proIAPP.

Funkcjonować

Amylina funkcjach jak części endokrynnych trzustki i przyczynia się do kontroli glikemii . Peptyd jest wydzielany z wysp trzustkowych do krwiobiegu i usuwany przez peptydazy w nerkach. Nie występuje w moczu.

Metaboliczna funkcja amyliny jest dobrze scharakteryzowana jako inhibitor pojawiania się składników odżywczych (zwłaszcza glukozy) w osoczu. Działa zatem jako synergistyczny partner z insuliną , z którą jest współwydzielana z komórek beta trzustki w odpowiedzi na posiłki. Ogólnym efektem jest spowolnienie tempa pojawiania się (Ra) glukozy we krwi po jedzeniu; osiąga się to poprzez skoordynowane spowolnienie opróżniania żołądka, hamowanie wydzielania trawiennego [kwas żołądkowy, enzymy trzustkowe i wydalanie żółci] oraz wynikające z tego zmniejszenie spożycia pokarmu. Zmniejszenie pojawiania się nowej glukozy we krwi poprzez hamowanie wydzielania hormonu glukoneogennego glukagon . Te działania, które są głównie przeprowadzane przez wrażliwą na glukozę część pnia mózgu, obszar postrema , mogą zostać przeciążone podczas hipoglikemii. Łącznie zmniejszają całkowite zapotrzebowanie na insulinę.

Amylina działa również w metabolizmie kości, wraz z pokrewnymi peptydami kalcytonina i peptyd związany z genem kalcytoniny .

Nokaut amyliny u gryzoni nie powoduje normalnego zmniejszenia apetytu po spożyciu pokarmu. Ponieważ jest to peptyd amidowany, podobnie jak wiele neuropeptydów , uważa się, że jest odpowiedzialny za wpływ na apetyt.

Struktura

Ludzka postać IAPP ma sekwencję aminokwasową KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, z mostkiem disiarczkowym między resztami cysteiny 2 i 7. Zarówno C-koniec amidowany, jak i mostek disiarczkowy są niezbędne do pełnej aktywności biologicznej amyliny. IAPP jest zdolny do tworzenia włókienek amyloidowych in vitro . W reakcji fibrylizacji wczesne struktury prefibrylarne są wyjątkowo toksyczne dla hodowli komórek beta i komórek wyspiaka. Późniejsze struktury włókien amyloidowych również wydają się mieć pewien cytotoksyczny wpływ na hodowle komórkowe. Badania wykazały, że fibryle są produktem końcowym i niekoniecznie są ogólnie najbardziej toksyczną formą białek/peptydów amyloidu. Peptyd nie tworzący włókienek (1-19 reszt ludzkiej amyliny) jest toksyczny jak peptyd pełnej długości, ale odpowiedni segment amyliny szczura nie jest. Wykazano również za pomocą spektroskopii NMR w stanie stałym, że fragment 20-29 ludzkiej amyliny fragmentuje błony. Szczury i myszy mają sześć podstawień (trzy z nich są podstawieniami proliny w pozycjach 25, 28 i 29), które, jak się uważa, zapobiegają tworzeniu się włókienek amyloidowych, chociaż nie do końca, jak widać z ich skłonności do tworzenia włókienek amyloidowych in vitro . Szczurze IAPP jest nietoksyczny dla komórek beta, gdy ulega nadekspresji u transgenicznych gryzoni.

Historia

IAPP został zidentyfikowany niezależnie przez dwie grupy jako główny składnik złogów amyloidowych wysp związanych z cukrzycą w 1987 roku.

Różnica w nomenklaturze jest w dużej mierze geograficzna; Europejscy badacze wolą IAPP, podczas gdy amerykańscy wolą amylinę. Niektórzy badacze odradzają stosowanie „amyliny” ze względu na to, że można ją pomylić z firmą farmaceutyczną.

Znaczenie kliniczne

ProIAPP powiązano z cukrzycą typu 2 i utratą komórek β wysp. Islet amyloid tworzenie zainicjowane przez agregację proIAPP, może przyczynić się do tego postępującą utratą wysp trzustkowych komórek beta. Uważa się, że proIAPP tworzy pierwsze granulki, które umożliwiają IAPP agregację i tworzenie amyloidu, co może prowadzić do apoptozy komórek β indukowanej przez amyloid .

IAPP jest wydzielany wspólnie z insuliną. Insulinooporność w cukrzycy typu 2 powoduje większe zapotrzebowanie na produkcję insuliny, co skutkuje wydzielaniem proinsuliny. ProIAPP jest wydzielana jednocześnie, jednak enzymy, które przekształcają te cząsteczki prekursorowe odpowiednio w insulinę i IAPP, nie są w stanie nadążyć za wysokimi poziomami wydzielania, co ostatecznie prowadzi do akumulacji proIAPP.

W szczególności zaburzone przetwarzanie proIAPP, które zachodzi w miejscu cięcia N-końca, jest kluczowym czynnikiem w inicjacji amyloidu. Modyfikacja potranslacyjna proIAPP zachodzi zarówno na końcu karboksylowym, jak i na końcu aminowym, jednak obróbka końca aminowego następuje później w szlaku sekrecyjnym . Może to być jeden z powodów, dla których jest bardziej podatny na upośledzenie przetwarzania w warunkach, w których istnieje duże zapotrzebowanie na wydzielanie. Tak więc warunki cukrzycy typu 2 – wysokie stężenia glukozy i zwiększone zapotrzebowanie sekrecyjne na insulinę i IAPP – mogą prowadzić do upośledzenia przetwarzania N-końcowego proIAPP. Nieprzetworzony proIAPP może następnie służyć jako jądro, na którym IAPP może się gromadzić i tworzyć amyloid.

Tworzenie amyloidu może być głównym mediatorem apoptozy lub zaprogramowanej śmierci komórek w komórkach β wysepek. Początkowo proIAPP agreguje w pęcherzykach wydzielniczych wewnątrz komórki. ProIAPP działa jak nasiono, zbierając dojrzałe IAPP w pęcherzykach, tworząc wewnątrzkomórkowy amyloid. Kiedy pęcherzyki są uwalniane, amyloid rośnie, ponieważ gromadzi jeszcze więcej IAPP poza komórką. Całkowitym efektem jest kaskada apoptozy inicjowana przez napływ jonów do komórek β.

Ogólny schemat tworzenia amyloidu

Podsumowując, upośledzone przetwarzanie proIAPP na N-końcu jest ważnym czynnikiem inicjującym tworzenie amyloidu i śmierć komórek β. Te złogi amyloidowe są patologicznymi cechami trzustki w cukrzycy typu 2. Jednak nadal nie jest jasne, czy tworzenie amyloidu jest związane z cukrzycą typu 2, czy jedynie jej konsekwencją. Niemniej jednak jasne jest, że tworzenie amyloidu zmniejsza pracę komórek β u pacjentów z cukrzycą typu 2. Sugeruje to, że naprawa przetwarzania proIAPP może pomóc w zapobieganiu śmierci komórek β, dając tym samym nadzieję jako potencjalne podejście terapeutyczne w cukrzycy typu 2.

Złogi amyloidowe pochodzące z wysepkowego polipeptydu amyloidowego (IAPP lub amyliny) są powszechnie spotykane w wyspach trzustkowych pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 lub zawierających raka insulinoma . Chociaż związek amyliny z rozwojem cukrzycy typu 2 jest znany od pewnego czasu, jej bezpośrednia rola jako przyczyny jest trudniejsza do ustalenia. Ostatnie wyniki sugerują, że amylina, na przykład związanego z beta-amyloidu (Abeta) związanej z chorobą Alzheimera , można indukować apoptozę komórek śmierć na insulinę produkującego komórek beta , wpływ, który może mieć znaczenie dla rozwoju cukrzycy typu 2.

Badanie z 2008 roku wykazało synergistyczny efekt utraty wagi przy jednoczesnym podawaniu leptyny i amyliny u otyłych szczurów wywołanych dietą poprzez przywrócenie wrażliwości podwzgórza na leptynę. Jednak w badaniach klinicznych badanie zostało wstrzymane w fazie 2 w 2011 r., kiedy problem związany z aktywnością przeciwciał, który mógł zneutralizować efekt utraty masy ciała przez metreleptynę u dwóch pacjentów, którzy przyjmowali lek we wcześniej zakończonym badaniu klinicznym. W badaniu połączono metreleptynę, wersję leptyny ludzkiego hormonu, i pramlintyd, który jest lekiem przeciwcukrzycowym Amylin, Symlin, w jednej terapii otyłości. Wreszcie ostatnie badanie proteomiczne wykazało, że ludzka amylina ma wspólne cele toksyczności z beta-amyloidem (Abeta), dostarczając dowodów na to, że cukrzyca typu 2 i choroba Alzheimera mają wspólne mechanizmy toksyczności.

Farmakologia

Syntetyczny analog ludzkiej amyliny z podstawieniami proliny w pozycjach 25, 26 i 29 lub pramlintyd (nazwa handlowa Symlin ) został zatwierdzony w 2005 roku do stosowania u dorosłych pacjentów zarówno z cukrzycą typu 1, jak i cukrzycą typu 2 . Insulina i pramlintyd, wstrzykiwane oddzielnie, ale oba przed posiłkiem, działają razem, aby kontrolować poposiłkowy wzrost stężenia glukozy.

Amylina jest częściowo rozkładana przez enzym rozkładający insulinę .

Receptory

Wydaje się, że istnieją co najmniej trzy odrębne kompleksy receptorowe, z którymi amylina wiąże się z wysokim powinowactwem. Wszystkie trzy kompleksy zawierają receptor kalcytoniny w rdzeniu oraz jedno z trzech białek modyfikujących aktywność receptora , RAMP1, RAMP2 lub RAMP3.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne