Peptyd związany z genem kalcytoniny - Calcitonin gene-related peptide

Alfa . polipeptydu związanego z kalcytoniną
Identyfikatory
Symbol CALCA
Alt. symbolika CALC1
gen NCBI 796
HGNC 1437
OMIM 114130
RefSeq NM_001741
UniProt P06881
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 11 s15.2
Polipeptyd pokrewny kalcytoninie, beta
Identyfikatory
Symbol CALCB
Alt. symbolika CALC2
gen NCBI 797
HGNC 1438
OMIM 114160
RefSeq NM_000728
UniProt P10092
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 11 p14.2-p12

Peptyd genów związanych kalcytoniny ( CGRP ) jest członkiem kalcytoniny rodziny peptydów zawierających kalcytoninę, amylina, adrenomedulina, adrenomedulina 2 (intermedin) i kalcytoniny receptora stymulującego peptydów. Kalcytonina jest produkowana głównie przez komórki C tarczycy, podczas gdy CGRP jest wydzielana i magazynowana w układzie nerwowym. Ten peptyd u ludzi występuje w dwóch postaciach: CGRP alfa (α-CGRP lub CGRP I) i CGRP beta (β-CGRP lub CGRP II). α-CGRP jest 37- aminokwasowym neuropeptydem i powstaje w wyniku alternatywnego składania genu kalcytonina/CGRP zlokalizowanego na chromosomie 11 . β-CGRP jest mniej zbadany. U ludzi β-CGRP różni się od α-CGRP trzema aminokwasami i jest kodowana w oddzielnym, pobliskim genie. Rodzina CGRP obejmuje kalcytoninę (CT), adrenomedullinę (AM) i amylinę (AMY).

Funkcjonować

CGRP jest produkowany zarówno w neuronach obwodowych, jak i centralnych . Jest silnym peptydowym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne i może działać w przekazywaniu nocycepcji . W rdzeniu kręgowym funkcja i ekspresja CGRP może się różnić w zależności od miejsca syntezy. CGRP pochodzi głównie z ciał komórkowych neuronów ruchowych, gdy jest syntetyzowany w rogu brzusznym rdzenia kręgowego i może przyczyniać się do regeneracji tkanki nerwowej po urazie. Odwrotnie, CGRP pochodzi ze zwoju korzenia grzbietowego, gdy jest syntetyzowany w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego i może być powiązany z przenoszeniem bólu. W układzie naczyniowym trójdzielnego ciała komórek zwoju trójdzielnego są głównym źródłem CGRP. Uważa się, że CGRP odgrywa rolę w homeostazie układu krążenia i nocycepcji. W sercu CGRP działa chronotropowo , zwiększając częstość akcji serca. Oprócz tych atrybutów wiadomo, że CGRP moduluje autonomiczny układ nerwowy i odgrywa rolę w spożyciu.

CGRP ma umiarkowany wpływ na homeostazę wapnia w porównaniu do jego rozległego działania w innych obszarach, takich jak autonomiczny układ nerwowy.

Apetyt

Jako neuropeptyd, CGRP działa hamująco na apetyt i przyczynia się do wydzielania kwasu żołądkowego. Działa również w homeostazie temperaturowej , zwiększa tętno i odgrywa rolę w uwalnianiu hormonów przysadkowych w sposób parakrynny . Ze względu na te cechy mówi się, że CGRP działa bardziej jako neuroprzekaźnik niż hormon.

Mobilizacja komórek macierzystych

CGRP odgrywa rolę w mobilizacji ludzkich komórek macierzystych. W badaniach przeprowadzonych w ciągu ostatnich pięciu lat, leczenie CGRP spowodowało znaczne zwiększenie poziomu CGRP w płynie pozakomórkowym szpiku kostnego i znaczne zwiększenie liczby HSC zmobilizowanych przez G-CSF. Wyniki przeprowadzone w różnych eksperymentach przez tę samą grupę badawczą doprowadziły do ​​wniosku, że wywołana przez G-CSF mobilizacja HSC jest regulowana przez neuropeptyd CGRP pochodzenia nocyceptorowego. Peptyd ten wywiera wpływ na mobilizację HSC przez szlak Ramp 1.

Receptory

CGRP pośredniczy w swoim działaniu poprzez heteromeryczny receptor składający się z receptora sprzężonego z białkiem G zwanego receptorem kalcytoninowym ( CALCRL ) oraz białka modyfikującego aktywność receptora ( RAMP1 ). Receptory CGRP znajdują się w całym ciele, co sugeruje, że białko może modulować różne funkcje fizjologiczne we wszystkich głównych układach (np. oddechowym , hormonalnym , żołądkowo-jelitowym , odpornościowym i sercowo - naczyniowym ). Pętla zewnątrzkomórkowa numer 2 ma fundamentalne znaczenie dla aktywacji indukowanej ligandem, z kluczowymi interakcjami R274/Y278/D280/W283.

Rozporządzenie

Regulacja genu peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) jest częściowo kontrolowana przez ekspresję szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK) , cytokin, takich jak TNFα i iNOS .

5HT1 receptor agonistów , takich jak sumatryptan , wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia, które powodują, że zmniejsza się aktywność promotora CGRP.

Receptor CGRP znajduje się w zmielinizowanym aksonie włókien A, który jest wymagany dla specyficzności liganda i funkcji receptora. Receptor CGRP ma trzy podjednostki: białko modyfikujące aktywność receptora 1 (RAMP1), receptor podobny do kalcytoniny (CLR) i białko składowe receptora (RCP). Złożonym receptorem centralnym jest receptor podobny do receptora kalcytoninowego (CALCRL) sprzężony z białkiem G, który jest niezbędny dla CGRP i adrenomeduliny (receptory AM). Dla funkcji CGRP CALCRL musi pokrywać się z RAMP1, gdzie znajduje się domena CGRP wiążąca ligand. Zawiera również dwa białka cytoplazmatyczne, które łączą się z CALCRL-RAMP1, tworząc transdukcję sygnału. CALCRL zawiera podjednostkę Gα, która aktywuje cyklazę adenylylową i szlaki sygnałowe zależne od cAMP. Transdukcja za pośrednictwem receptorów podnosi wewnątrzkomórkową kinazę białkową A aktywującą cAMP, co powoduje fosforylację wielu celów, w tym kanałów ATP wrażliwych na potas (kanały KATP), kinaz związanych z sygnałami zewnątrzkomórkowymi i czynników transkrypcyjnych, takich jak białko wiążące elementy reagujące na cAMP (CREB). W mięśniach gładkich regionu nerwowo-naczyniowego podwyższenie cAMP po aktywacji CGRP powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Przewlekła ekspozycja na CGRP powoduje degradację lizosomów.

Badania

Dalsze informacje: Antagonista receptora peptydowego związanego z genem kalcytoniny

Podwyższone poziomy CGRP zgłaszano u pacjentów z migreną i zaburzeniami stawów skroniowo - żuchwowych, a także z różnymi innymi chorobami, takimi jak niewydolność serca, nadciśnienie i posocznica.

Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że CGRP może być korzystne w zapobieganiu rozwojowi nadciśnienia i patologii sercowo-naczyniowych związanych z nadciśnieniem. Leczenie profilaktyczne peptydami związanymi z genem kalcytoniny (CGRP) może mieć nieznane konsekwencje dla płodności kobiet w wieku rozrodczym. Jest to szczególnie niepokojące, ponieważ kobiety (16,6%) są bardziej genetycznie predysponowane do migreny niż mężczyźni (7,5%).

Dowody przedkliniczne sugerują, że podczas migreny aktywowane pierwotne neurony czuciowe (nocyceptory opon mózgowych) w zwoju trójdzielnym uwalniają CGRP z zakończeń nerwowych wystających obwodowo zlokalizowanych w oponach mózgowych . Ten CGRP następnie wiąże się i aktywuje receptory CGRP zlokalizowane wokół naczyń opon mózgowych, powodując rozszerzenie naczyń, degranulację komórek tucznych i wynaczynienie osocza . Obserwacje na ludziach dodatkowo implikowały rolę CGRP w patofizjologii migreny. Aktywacja pierwotnych neuronów czuciowych w trójdzielnym układzie naczyniowym u ludzi może powodować uwalnianie CGRP. Podczas niektórych napadów migreny podwyższone stężenie CGRP można znaleźć zarówno w ślinie, jak iw osoczu pobranym z żyły szyjnej zewnętrznej. Ponadto dożylne podanie alfa-CGRP może wywołać ból głowy u osób podatnych na migrenę.

Leki

Na rynku pojawiły się nowe leki, które zawierają przeciwciała przeciwko samemu CGRP lub jego receptorowi . Nazywane są przeciwciałami monoklonalnymi (MAB) i są dużymi cząsteczkami, które nie przekraczają bariery krew-mózg . Zazwyczaj nie są metabolizowane przez wątrobę i mają niewielki bezpośredni wpływ na metabolizm bardziej konwencjonalnych leków małocząsteczkowych. Mają one również tendencję do stosunkowo długiego okresu półtrwania w organizmie, ale muszą być podawane pozajelitowo (najlepiej we wstrzyknięciu) ze względu na bardzo słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego. Udowodniono, że są skuteczne u osób, u których występują migrenowe bóle głowy, zarówno z aurą, jak i bez aury, zarówno epizodyczne, jak i przewlekłe. Są to pierwsza klasa leków zapobiegawczych pierwotnie zaprojektowanych i zatwierdzonych dla osób z migreną. Monoklonalne oznacza, że ​​wszystkie przeciwciała są wykonane z tego samego materiału genetycznego, chociaż różne MAB mogą pochodzić z różnych źródeł, np. z komórek jajnika chomika, z komórek drożdży lub z humanizowanych kultur komórkowych. Przeciwciała są również wytwarzane wielokrotnie, aby wszystkie były identyczne, co skutkuje trudnymi i stosunkowo drogimi liniami produkcyjnymi. Przeciwciała to białka, które przeciwdziałają lub zakłócają bardzo specyficzne części innego białka lub miejsca, w którym białko ma wiązać się z receptorem. Najczęściej stosowany w celu zapobiegania lub zwalczania infekcji.

Pierwszy zatwierdzony przez FDA nazywa się erenumab (nazwa handlowa Aimovig), produkowany przez firmy farmaceutyczne Amgen i Novartis. Oddziałuje z receptorem CGRP. Jest wstrzykiwany raz w miesiącu w dawce 70 lub 140 mg. Zgłoszono niewiele działań niepożądanych (w większości związanych z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia), a pacjenci mieli znaczne zmniejszenie migren.

Drugi zatwierdzony przez FDA to fremanezumab (nazwa handlowa Ajovy), produkowany przez firmę farmaceutyczną Teva. Współdziała z białkiem CGRP, którego ekspresja związana jest z atakami migreny. Może być podawany co miesiąc lub co trzy miesiące, dając opcje dla użytkowników. Próby wykazały skrócenie o ponad 50% dni z migreną u osób, które zareagowały. Podczas badań wystąpiło kilka znaczących skutków ubocznych, w większości związanych z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia.

Trzeci zatwierdzony przez FDA to galcanezumab (nazwa handlowa Emgality), produkowany przez firmę Eli Lilly Company. Współdziała z białkiem CGRP, którego ekspresja związana jest z atakami migreny. Jest wstrzykiwany raz w miesiącu, po pierwszym miesiącu w podwójnej dawce. Głównymi skutkami ubocznymi są reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Zatwierdzony przez FDA w lutym 2020 r. ubrogepant jest lekiem doustnym produkowanym przez firmę Allergan.

Również zatwierdzony przez FDA w lutym 2020 r. eptinezumab (Vyepti) jest dożylnym lekiem profilaktycznym na migrenę produkowanym przez firmę Lundbeck.

Bibliografia

Zewnętrzne linki