Belimumab - Belimumab
Fragment Fab belimumabu. PDB : 5Y9K .
| |
| Przeciwciało monoklonalne | |
|---|---|
| Rodzaj | Całe przeciwciało |
| Źródło | Człowiek |
| Cel | Czynnik aktywujący komórki B (BAFF, BLyS) |
| Dane kliniczne | |
| Nazwy handlowe | Benlysta |
| Inne nazwy | LymphoStat-B |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a611027 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi podania |
Dożylny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 6714 H 10428 O 2102 S 52 |
| Masa cząsteczkowa | 126 450 0,30 g • mola -1 |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Belimumab , sprzedawany pod marką Benlysta , jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które hamuje czynnik aktywujący komórki B (BAFF), znany również jako stymulator limfocytów B (BLyS). Jest zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Unii Europejskiej do leczenia tocznia rumieniowatego układowego (SLE).
Najczęstsze działania niepożądane obejmują infekcje bakteryjne, takie jak zapalenie oskrzeli (zakażenie płuc) i zakażenie dróg moczowych (struktury wytwarzające lub przenoszące mocz), biegunka i nudności (mdłości). Infekcje mogą być bardziej prawdopodobne u młodszych dzieci.
Zastosowania medyczne
Belimumab jest stosowany głównie u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym . Kiedy został wprowadzony w 2011 roku, był to pierwszy nowy lek zatwierdzony do leczenia tocznia od 56 lat. Sprzedaż wzrosła do 31,2 mln USD w pierwszym kwartale 2012 roku.
Badania kliniczne wykazały, że belimumab jest bezpieczny w leczeniu SLE, ale wielkość korzyści była niewielka, a badania III fazy wykluczyły najcięższe przypadki SLE, obejmujące uszkodzenie nerek i mózgu. Recenzenci z amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) wyrazili zaniepokojenie, że lek był tylko „marginalnie” skuteczny i że w grupie leczonej było więcej zgonów. Obrońcy stwierdzili, że oprócz swojej skromnej skuteczności, belimumab pozwolił pacjentom na znaczne ograniczenie stosowania kortykosteroidów .
Belimumab nie był skuteczny w badaniach klinicznych fazy II dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów . Był umiarkowanie skuteczny w badaniach fazy II w zespole Sjögrena .
W grudniu 2020 belimumab został zatwierdzony przez FDA jako lek na zapalenie nerek tocznia w połączeniu ze standardowym leczeniem.
Skutki uboczne i interakcje
Często zgłaszane działania niepożądane belimumabu obejmują nudności , biegunkę i gorączkę , a także reakcje nadwrażliwości i reakcje w miejscu infuzji, które były ciężkie u 0,9% pacjentów. Agencje nadzorujące zalecają, aby przed wlewem belimumabu pacjenci byli leczeni lekami przeciwhistaminowymi .
Ponieważ belimumab jest lekiem immunosupresyjnym , poważniejsze zakażenia i zgony odnotowano wśród pacjentów leczonych lekiem niż wśród pacjentów otrzymujących placebo .
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, ale łączenie belimumabu z innymi lekami immunosupresyjnymi - zwłaszcza tymi, które działają na limfocyty B , takimi jak terapie anty-CD20 - może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń. Nie zaleca się również łączenia belimumabu z dożylnym cyklofosfamidem lub żywymi szczepionkami .
Mechanizm akcji
Limfocyty B (komórki B), które są częścią normalnej odpowiedzi immunologicznej, są również odpowiedzialne za nadmiernie agresywną odpowiedź obserwowaną w chorobach autoimmunologicznych, takich jak SLE. Komórki B rozwijają się w szpiku kostnym i dalej dojrzewają obwodowo we wtórnych narządach limfatycznych oraz w jelitach. Kiedy autoimmunologiczne limfocyty B atakują własne tkanki organizmu, są normalnie niszczone przez samobójstwo komórek ( apoptoza ). Naukowcy teoretyzują, że SLE jest spowodowany proliferacją autoimmunologicznych komórek B, a czynniki przeżycia chronią je przed samobójstwem komórek.
Czynnik aktywujący komórki B (BAFF), zwany także stymulatorem limfocytów B (BLyS), jest niezbędny do rozwoju i przeżycia komórek B. U pacjentów z SLE BAFF ulega nadekspresji, co może powodować proliferację i przeżycie autoimmunologicznych limfocytów B. Belimumab wiąże się z BAFF i zapobiega jego wiązaniu z limfocytami B. Bez BAFF limfocyty B popełniają samobójstwo i nie przyczyniają się już do autoimmunologicznego uszkodzenia SLE.
BAFF jest wydzielany przez różne komórki: monocyty i makrofagi ; komórki zrębowe szpiku kostnego ; astrocyty w niektórych glejakach ; synowiocyty w reumatoidalnym zapaleniu stawów; i komórki nabłonka śliny w zespole Sjögrena. Oddziałuje z trzema receptorami błonowymi na limfocytach B:
- BAFF-R (receptor BAFF)
- BCMA (antygen dojrzewania komórek B)
- TACI (aktywator transbłonowy i modulator wapnia oraz interaktor ligandu cyklofiliny)
Kiedy BAFF wiąże się z BAFF-R i BCMA na komórkach B , wzrasta poziom Bcl-2 , czynnika przeżycia. Gdy wszystkie trzy receptory BAFF są stymulowane, w jądrze wzrasta poziom NF kappa B , który przyczynia się do proliferacji i różnicowania komórek .
Innym aktywatorem komórek B, podobnym do BAFF, jest APRIL ( ligand indukujący proliferację A ), ale APRIL aktywuje tylko BCMA i TACI, a nie BAFF-R.
Belimumab zmniejsza liczbę krążących limfocytów B, ale przeciwciała monoklonalne anty-CD20 jeszcze bardziej ją zmniejszają. Jest możliwe, że belimumab wiąże się głównie z krążącym rozpuszczalnym BAFF, a zatem nie indukuje zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej , której można oczekiwać od tego przeciwciała typu IgG1 . [Potrzebne lepsze, bardziej aktualne cytowanie]
Odkrycie i historia
Czynnik aktywujący komórki B to naturalnie występujące białko, które zostało odkryte przez naukowców z National Jewish Health (wcześniej National Jewish Medical and Research Center) i University of Colorado , którzy wspólnie opublikowali artykuł szczegółowo opisujący ich odkrycia w maju 1999 roku i nazwali to białko WYSOKOŚĆ-1 . To samo białko zostało nazwane BAFF w innym artykule opublikowanym w czerwcu 1999 roku, aw artykule opublikowanym w lipcu tego roku Human Genome Sciences (HGS) określiło je jako BLyS (skrót od B lymphocyte stimulator). Sześć lat później opublikowano badania ukazujące kluczową rolę BLyS w różnicowaniu, przeżywalności i aktywacji limfocytów B.
W październiku 2000 r. HGS i Cambridge Antibody Technology (CAT) zgodziły się wspólnie opracować przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko BLyS. Zgodnie z tą umową CAT identyfikowałby przeciwciała, a HGS wybierałby odpowiednie do badań klinicznych. W 2003 roku badacze CAT poinformowali, że dzięki zastosowaniu technologii prezentacji na fagach uzyskali szereg ponad 1000 różnych przeciwciał, z których połowa hamowała wiązanie BLyS z jego receptorem. Później tego samego roku jedno z tych przeciwciał zostało wyizolowane i scharakteryzowane. Nazwano go LymphoStat-B, a następnie nazwano belimumabem.
W sierpniu 2006 r. HGS i GlaxoSmithKline (GSK) zawarły umowę o wspólnym rozwoju i komercjalizacji, na mocy której HGS przeprowadzi badania III fazy dla belimumabu z pomocą GSK. Spółki będą miały równy udział w kosztach rozwoju fazy III / IV, kosztach sprzedaży i marketingu oraz zyskach z każdego produktu skomercjalizowanego w ramach umowy. W dniu 13 lutego 2007 r. HGS i GSK ogłosiły rozpoczęcie pierwszego z dwóch badań klinicznych III fazy belimumabu u pacjentów z aktywnym toczniem rumieniowatym.
Przeprowadzono dwa badania kliniczne III fazy z udziałem łącznie 1684 pacjentów z wynikiem ≥6 w ocenie aktywności tocznia SELENA-SLEDAI. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie o ≥4 w ocenie SELENA-SLEDAI oraz kilka innych czynników po 52 tygodniach. Belimumab znacząco poprawił wskaźnik odpowiedzi, zmniejszył aktywność choroby i ciężkie zaostrzenia oraz był dobrze tolerowany. Wśród pacjentów leczonych belimumabem (10 mg / kg) oprócz standardowej terapii, 58% miało obniżone wyniki SELENA-SLEDAI o ≥4 punkty w ciągu 52 tygodni, w porównaniu z 46% pacjentów otrzymujących placebo. Jednak pacjenci pochodzenia afroamerykańskiego lub afrykańskiego nie zareagowali znacząco na belimumab.
Badania te nie obejmowały pacjentów z najcięższymi postaciami SLE, które obejmują czynne uszkodzenie nerek lub ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z czynną chorobą nerek zostali włączeni do badań fazy II.
Zatwierdzenie FDA
Pod nazwą handlową Benlysta, belimumab uzyskał akceptację FDA na leczenie SLE 9 marca 2011 r. Pomimo obaw członków komitetu doradczego, że poprawa o 4 punkty w skali SELENA-SLEDA była marginalna i pomimo zastrzeżeń co do dodatkowych zgonów w Grupa eksperymentalna. Został następnie zatwierdzony również w Kanadzie i Unii Europejskiej.
Biorąc pod uwagę liczbę potrzebną do leczenia , około jedenastu pacjentów musi być leczonych, aby jeden przyniósł korzyści.
Koszt
W typowym amerykańskim ośrodku akademickim całkowity koszt pierwszego roku leczenia belimumabem wynosi 28 000 USD. Belimumab jest znacznie droższy niż inne leki stosowane w leczeniu tocznia, w tym prednizon (140 USD rocznie), hydroksychlorochina (132 USD), doustny metotreksat (432 USD), azatiopryna (468 USD) i mykofenolan mofetylu (1224 USD).
W Wielkiej Brytanii National Institute for Health and Care Excellence obliczył koszt belimumabu na 61 200 funtów za rok życia skorygowany o jakość (QALY). To więcej niż zwykle przyjęty koszt w wysokości od 20 000 do 30 000 funtów za QALY. Producent zaoferował brytyjskiej National Health Service rabat w kwocie poufnej, który nadal nie wniósł go do akceptowalnego zakresu.
Powiązane leki
Blisibimod , inhibitor zarówno rozpuszczalnego, jak i związanego z błoną BAFF, wykazał podobne zmniejszenie liczby limfocytów B w badaniach klinicznych i jest badany w badaniu klinicznym II fazy dla pacjentów z toczniem.
BR3-Fc , rekombinowane białko fuzyjne zbudowane z zewnątrzkomórkowej części BAFF-R wiążącej ligand, blokuje aktywację tego receptora przez BLyS i jest na wczesnym etapie rozwoju farmaceutycznego.
Rytuksymab , przeciwciało monoklonalne anty-CD20, został zatwierdzony do niektórych wskazań. Trwają prace nad okrelizumabem , ofatumumabem i monoklonalnymi anty-CD20 „trzeciej generacji”.
Inne leki przeciwdziałające nadmiernej aktywności limfocytów B obejmują atacicept , rekombinowane białko fuzyjne, które jest zbudowane z zewnątrzkomórkowej części wiążącej ligand TACI i blokuje aktywację TACI przez APRIL i BLyS. Nie udało się przeprowadzić próby II fazy dotyczącej stwardnienia rozsianego .
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- „Belimumab” . Portal informacji o lekach . Amerykańska Narodowa Biblioteka Medyczna.