Choroba zimna aglutynina - Cold agglutinin disease

Choroba zimna aglutynina
Specjalność Hematologia Edytuj to na Wikidanych

Choroba aglutyninowa ( CAD ) jest rzadką chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się obecnością wysokich stężeń krążących przeciwciał wrażliwych na zimno , zazwyczaj IgM i autoprzeciwciał, które są również aktywne w temperaturach poniżej 30°C (86°F), skierowanych przeciwko krwinkom czerwonym , powodując ich aglutynację i lizę . Jest to forma autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej , w szczególności takiej, w której przeciwciała wiążą czerwone krwinki tylko w niskich temperaturach ciała, zwykle 28–31°C.

Kiedy krew dotkniętych chorobą ludzi jest wystawiona na działanie niskich temperatur (od 0°C; 273 K) do 10°C; 283 K), niektóre białka, które normalnie atakują bakterie (przeciwciała IgM), przyczepiają się do krwi czerwonej komórki i wiążą je w grudki (aglutynacja). To ostatecznie powoduje przedwczesne zniszczenie czerwonych krwinek (hemolizę), co prowadzi do anemii i innych powiązanych oznak i objawów.

Choroba związana z zimnymi aglutyninami może być pierwotna (nieznana przyczyna) lub wtórna, ze względu na stan podstawowy, taki jak infekcja, inna choroba autoimmunologiczna lub niektóre nowotwory. Leczenie zależy od wielu czynników, w tym ciężkości stanu, objawów przedmiotowych i podmiotowych występujących u każdej osoby oraz przyczyny.

Choroba zimnej aglutyniny została po raz pierwszy opisana w 1957 roku.

Symptomy i objawy

Objawy choroby aglutyninowej (CAD) są często wywoływane lub pogarszane przez niskie temperatury lub infekcję wirusową. Dlatego objawy na ogół są gorsze w miesiącach zimowych . Objawy mogą pojawić się nagle, prowadząc do nagłego wystąpienia ciężkiej niedokrwistości i hemoglobinurii lub rozwijać się bardziej stopniowo i podstępnie w tle, bez świadomości i ostrożności pacjenta.

Większość osób z CAD ma objawy niedokrwistości hemolitycznej (zniszczenie czerwonych krwinek, powodujące niski poziom czerwonych krwinek). Jednak liczba objawów i nasilenie objawów może zależeć od tego, jak ciężka jest niedokrwistość. Oznaki i objawy niedokrwistości hemolitycznej mogą obejmować:

Wiele osób z CAD odczuwa również ból i niebieskawe zabarwienie dłoni i stóp ( akrocyjanoza ) lub chorobę Raynauda . Objawy te wynikają z powolnego lub słabego krążenia i mogą wahać się od łagodnego do upośledzającego.

Inne oznaki i objawy CAD mogą obejmować powiększenie śledziony ( splenomegalia ) i cętkowane przebarwienia skóry ( liveo reticularis ).

U osób z wtórną CAD (związaną z innym schorzeniem podstawowym) mogą wystąpić dodatkowe oznaki i objawy w zależności od obecnego stanu. Na przykład: zakażenie Mycoplasma pneumoniae (najczęstsza przyczyna wtórnej CAD) może powodować objawy ze strony układu oddechowego . Różne infekcje lub nowotwory mogą powodować powiększenie lub obrzęk węzłów chłonnych .

80–99% ludzi ma te objawy
5–29% osób ma te objawy

Przyczyna

Choroba aglutyninowa może być pierwotna (nieznana przyczyna) lub wtórna (wynik innej patologii/spowodowany chorobą podstawową).

Pierwotna choroba aglutyninowa na zimno

Postać podstawowy jest spowodowany nadmierną proliferacją komórek z limfocytów B , charakteryzujących się klonalną zaburzenia limfoproliferacyjne .

Pierwotna choroba zimnej aglutyniny pojawia się po piątej dekadzie życia i osiąga szczyt występowania w wieku 70 i 80 lat.

Wtórna choroba zimnej aglutyniny

Wtórny zespół zimnej aglutyniny występuje, gdy autoprzeciwciała wiążą się z czerwonymi krwinkami , czyniąc je podatnymi na atak układu dopełniacza . Jest to wynik choroby podstawowej potencjalnie związanej z monoklonalnymi autoprzeciwciałami reagującymi na zimno lub poliklonalnymi autoprzeciwciałami reagującymi na zimno, spowodowanymi głównie przez infekcje lub zaburzenia limfoproliferacyjne. U dorosłych jest to zazwyczaj spowodowane:

U dzieci choroba zimnej aglutyniny jest często wtórna do infekcji, takiej jak Mycoplasma pneumonia , mononukleoza i HIV .

Dziedzictwo

Choroba zimna aglutynina nie jest chorobą dziedziczną. Jest oznaczony jako pierwotny (nieznana przyczyna) lub wtórny (związany z innym stanem lub spowodowany przez inny stan). W niektórych przypadkach zimna aglutynina może być wieloczynnikowa, co oznacza, że ​​wiele czynników środowiskowych i genów prawdopodobnie wchodzi w interakcje, predysponując osobę do rozwoju choroby. Jednak według naszej wiedzy nie zidentyfikowano żadnych genów powodujących choroby i nie zgłoszono żadnych przypadków rodzinnych.

Patofizjologia

Wszystkie osoby mają krążące przeciwciała skierowane przeciwko krwinkom czerwonym, ale ich stężenia są często zbyt niskie, aby wywołać chorobę ( miana poniżej 64 w 4°C). U osób z zimną aglutyniną przeciwciała te są w znacznie wyższych stężeniach (miana powyżej 1000 w temperaturze 4 °C).

W temperaturze ciała 28–31°C, takiej jak w miesiącach zimowych i sporadycznie w temperaturze ciała 37°C, przeciwciała (zwykle IgM ) wiążą się z regionem polisacharydowym glikoprotein na powierzchni czerwonych krwinek (zazwyczaj I antygen lub antygen Pr ). Wiązanie przeciwciał z czerwonymi krwinkami aktywuje klasyczny szlak układu dopełniacza . Jeśli odpowiedź dopełniacza jest wystarczająca, czerwone krwinki są uszkadzane przez kompleks atakujący błonę , efektor kaskady dopełniacza. Podczas tworzenia kompleksu atakującego błonę, kilka białek dopełniacza jest wprowadzanych do błony krwinek czerwonych, tworząc pory, które prowadzą do niestabilności błony i hemolizy wewnątrznaczyniowej (zniszczenie krwinek czerwonych w naczyniach krwionośnych).

Jeśli odpowiedź dopełniacza jest niewystarczająca do utworzenia kompleksów atakujących błonę, wówczas liza pozanaczyniowa będzie faworyzowana w stosunku do wewnątrznaczyniowej lizy krwinek czerwonych. Zamiast kompleksu atakującego błonę, białka dopełniacza (szczególnie C3b i C4b) odkładają się na krwinkach czerwonych. Ta opsonizacja wzmaga usuwanie czerwonych krwinek przez fagocyty w wątrobie , śledzionie i płucach , w procesie zwanym hemolizą pozanaczyniową.

Osoby z zimną aglutyniną wykazują oznaki i objawy niedokrwistości hemolitycznej . Osoby z wtórną chorobą aglutyninową mogą również wykazywać chorobę podstawową, często autoimmunologiczną.

Diagnoza

Wykrywanie przeciwciał (zimnych lub ciepłych) i/lub układu dopełniacza na RBC od pacjenta jest bezpośrednim testem antyglobulinowym Coombsa . Wykrywanie przeciwciał w surowicy pacjenta (wciąż krążących we krwi, które nie utworzyły jeszcze kompleksów z RBC) jest pośrednim testem antyglobulinowym Coombsa .

Diagnozę choroby aglutyninowej na zimno można postawić po wykonaniu kilku rodzajów testów przez lekarza. W niektórych przypadkach diagnozę podejrzewa się przypadkowo, jeśli rutynowa morfologia krwi (CBC) wykryje nieprawidłowe zlepianie się ( aglutynację ) czerwonych krwinek. W większości przypadków diagnoza opiera się na dowodach niedokrwistości hemolitycznej (na podstawie objawów i/lub badań krwi). Osobę można również zbadać fizycznie pod kątem powiększenia śledziony lub wątroby. Test antyglobulinowy (tzw. test Coombsa ) może być wykonany w celu określenia obecności określonego typu przeciwciała . U osób z chorobą zimną aglutyninę test Coombsa prawie zawsze jest dodatni dla immunoglobuliny M ( IgM ).

Leczenie

  • Unikaj zimnej pogody.
  • Leczyć podstawowy chłoniak.
  • Brak zimnych napojów; wszystkie napoje powinny mieć temperaturę pokojową (lub wyższą).
  • Wymaga grzałki do utrzymania temperatury w zimnych miejscach.

Opisano leczenie rytuksymabem .

Leczenie choroby polegającej na zimnej aglutyninie zależy od wielu czynników, w tym od ciężkości stanu, objawów przedmiotowych i podmiotowych występujących u każdej osoby oraz przyczyny. Na przykład u osób dotkniętych wtórną chorobą aglutyninową na zimno ważne jest, aby zdiagnozować i leczyć podstawowy stan, który może obejmować niektóre rodzaje raka; infekcje bakteryjne, wirusowe lub pasożytnicze; i/lub inna choroba autoimmunologiczna . Osoby z niewielkimi objawami i/lub łagodną anemią mogą nie wymagać specjalnego leczenia. Te przypadki są często rozwiązywane po prostu przez unikanie ekspozycji na zimno.

W ciężkich przypadkach hemolizy mogą być konieczne interwencje medyczne. Rytuksymab (przeciwciało, które selektywnie redukuje określone typy komórek odpornościowych) jest skuteczny w około 60% przypadków ciężkiej zimnej choroby aglutyninowej. Naukowcy medyczni odkryli, że odpowiedź na rytuksymab obserwuje się średnio w ciągu 1 do 2 miesięcy leczenia, a efekt leczenia utrzymuje się przez około 1 do 2 lat. Rytuksymab można zastosować po drugim, a nawet trzecim nawrocie, jednak wskaźnik sukcesu jest mniejszy. Leczenie skojarzone rytuksymabem i fludarabiną skutkowało wyższym odsetkiem odpowiedzi (76% przypadków) i dłuższymi okresami remisji (średnio 6,5 roku). Jednak leczenie skojarzone może wiązać się z poważnymi działaniami niepożądanymi, dlatego jest obecnie zalecane tylko wtedy, gdy sam rytuksymab nie zadziałał. Wreszcie plazmafereza , polegająca na filtrowaniu krwi w celu usunięcia przeciwciał, może być przydatna w ostrym przełomie hemolitycznym i przed operacją wymagającą hipotermii , jednak jej działanie jest krótkotrwałe. Usunięcie śledziony nie jest zalecane w przypadku choroby aglutyninowej na zimno. Ponadto, ponieważ ciężka choroba związana z zimnymi aglutyninami wymaga bardzo dużych dawek kortykosteroidów (poziomy nie uważane za bezpieczne), leczenie kortykosteroidami nie jest już zalecane w ciężkich przypadkach.

W kilku opisach przypadków opisano kilka możliwych terapii, które skutecznie leczyły osoby, które nie reagują na wymienione powyżej terapie.

Jednak przed określeniem bezpieczeństwa i skuteczności tych terapii należy przeprowadzić więcej badań.

Rokowanie

Perspektywy długoterminowe (prognozy) dla osób z zimną aglutyniną różnią się w zależności od wielu czynników, w tym ciężkości stanu, objawów przedmiotowych i podmiotowych występujących u każdej osoby oraz podstawowej przyczyny. Na przykład, osoby z chorobą aglutyninową wywołaną przez infekcje bakteryjne lub wirusowe mają zwykle doskonałe rokowanie; w takich przypadkach objawy zwykle ustępują w ciągu 6 miesięcy po ustąpieniu infekcji. Łagodna do umiarkowanej pierwotna (nieznana przyczyna) choroba aglutyninowa na zimno może również wiązać się z dobrym rokowaniem, jeśli unika się nadmiernej ekspozycji na zimno . Osoby z chorobą zimnej aglutyniny spowodowanej zakażeniem wirusem HIV lub niektórymi rodzajami raka na ogół mają złe rokowania ze względu na charakter choroby podstawowej.

Epidemiologia

Choroba zimnej aglutyniny najczęściej dotyka dorosłych w średnim wieku i starszych. Niektóre badania wskazują również na nieznaczną stronniczość na korzyść kobiet w częstości występowania choroby aglutyninowej, szczególnie w starszych populacjach. Bardziej podatne na tę chorobę są osoby z mononukleozą zakaźną , chorobami limfoproliferacyjnymi lub mykoplazmowym zapaleniem płuc . Choroba związana z zimnymi aglutyninami stanowi szacunkowo 16–32% autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej , której roczna częstość występowania szacuje się na 1/35 000-1/80 000 w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej . U pacjentów z mononukleozą zakaźną , u ponad 60% z nich rozwija się choroba aglutynin na zimno.

Pierwotna choroba aglutyninowa na zimno

W badaniach jednoośrodkowych stwierdzono, że pierwotna CAD odpowiada za 13–15% przypadków AIHA . W populacyjnym badaniu klinicznym dotyczącym pierwotnej CAD w Norwegii stwierdzono, że częstość występowania wynosi 16 na milion mieszkańców, a wskaźnik zachorowalności 1 na milion mieszkańców rocznie. Niewiele wiadomo na temat możliwych różnic geograficznych. Mediana wieku pacjentów z CAD wyniosła 76 lat, a mediana wieku wystąpienia objawów wyniosła około 67 lat. Odnotowano, że stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 0,5-0,6, co nie różni się zbytnio od stosunku mężczyzn do kobiet 0,72 w populacji ogólnej dobranej wiekowo. Częstość występowania zaburzeń autoimmunologicznych innych niż CAD prawdopodobnie nie różni się od oczekiwanej w populacji osób starszych z pewną przewagą kobiet. ponieważ około 12,5 lat od rozpoznania, a mediana wieku w chwili zgonu wyniosła 82 lata, co oznacza, że ​​średnia długość życia tych pacjentów jest zbliżona do populacji ogólnej dopasowanej wiekowo. Ponad 90% pacjentów z pierwotną chorobą wieńcową ma objawy krążenia wywołane przez zimno, od umiarkowanej akrocyjanozy do ciężkiego zjawiska Raynauda, ​​wywołanego nawet bardzo niewielkim narażeniem na zimno.

Historia

Hemaglutynacja na zimno została po raz pierwszy opisana przez Landsteinera w 1903 r. i stwierdzono, że występuje u ludzi w 1918 r. Związek zimnej hemaglutynacji z hemolizą opisali w 1937 r. Rosenthal i Corten. W latach 60. Dacie i Schubothe opublikowali systematyczne opisy 16 pacjentów z CAD. Autoprzeciwciała odpowiedzialne za hemaglutynację w niskich temperaturach, zimne aglutyniny (CA), można znaleźć w surowicach osób zdrowych, a także u pacjentów z AIHA typu reaktywnego na zimno. CA wiążą się z antygenami powierzchniowymi erytrocytów w optymalnej temperaturze 0–4 °C. W przeciwieństwie do poliklonalnego CA u osób zdrowych, monoklonalne CA często mają wysoką amplitudę termiczną, co przyczynia się do ich patogenności w temperaturach zbliżonych do 37 °C.

Wiązanie CA powoduje aglutynację erytrocytów, a kompleks antygen-przeciwciało indukuje aktywację dopełniacza (C) i hemolizę. Podstawowymi objawami klinicznymi pierwotnej CAD są niedokrwistość hemolityczna i objawy krążeniowe wywołane przeziębieniem. Dokładne oszacowania nasilenia niedokrwistości i częstości objawów wywołanych przeziębieniem nie zostały jednak podane do ostatnich lat.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne