Antyfolan - Antifolate

Reduktaza dihydrofolianu (DHFR)
Kwas foliowy

Antyfolany to klasa leków antymetabolitowych, które antagonizują (to znaczy blokują) działanie kwasu foliowego (witamina B 9 ). Podstawową funkcją kwasu foliowego w organizmie jest kofaktor różnych metylotransferaz biorących udział w biosyntezie seryny, metioniny, tymidyny i puryny. W konsekwencji antyfolany hamują podział komórek, syntezę i naprawę DNA / RNA oraz syntezę białek. Niektóre, takie jak proguanil, pirymetamina i trimetoprim, selektywnie hamują działanie kwasu foliowego w organizmach drobnoustrojów, takich jak bakterie, pierwotniaki i grzyby. Większość antyfolanów działa poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianu (DHFR).

Porównanie dostępnych agentów

Narkotyk Klasa Cel farmakologiczny Efekt mielosupresyjny Kategoria ciąży w USA Wskazania Zauważalne niekorzystne skutki
Metotreksat Przeciwnowotworowe i immunosupresyjne DHFR ssaków +++ X Nowotwory złośliwe (zwłaszcza nowotwory układu krwiotwórczego i kostniakomięsak ), ciąża pozamaciczna i stany autoimmunologiczne (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów , łuszczyca , ziarniniakowatość z zapaleniem wielonaczyniowym , zespół Goodpasture'a itp.) Niewydolność nerek lub wątroby, zespół Stevensa-Johnsona , toksyczna nekroliza naskórka , infekcja, niedokrwistość aplastyczna, infekcje oportunistyczne i wpływ na przewód pokarmowy.
Pemetreksed Przeciwnowotworowe Ssak DHFR, TS, GARFT +++ re Niedrobnokomórkowy rak płuc i międzybłoniak Nudności, wymioty, duszność, zaparcia, ból w klatce piersiowej, biegunka, utrata masy ciała, zapalenie jamy ustnej , wysypka, gorączka, neuropatia obwodowa, odwodnienie, niewydolność nerek, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i rumień wielopostaciowy.
Proguanil Przeciwmalaryczny Pierwotniak DHFR +/- do Malaria, profilaktyka i leczenie Ból brzucha, bóle głowy, zwiększone LFT, bóle mięśni, nudności, infekcje oportunistyczne, biegunka, wymioty itp. Rzadziej zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka, agranulocytoza, niewydolność wątroby, anafilaksja itp.
Pirymetamina Przeciwpierwotniacze Pierwotniak DHFR +/- do Malaria, toksoplazmoza i zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jiroveci. Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, agranulocytoza i niedokrwistość aplastyczna.
Trimethoprim Środek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum działania DHFR drobnoustrojów +/- do Liczne (zwłaszcza w połączeniu z sulfonamidem, sulfametoksazolem); leczenie i profilaktyka zapalenia płuc pneumocystis jiroveci , malarii i toksoplazmozy . Leczenie melioidoza , zakażenie pałeczkami Shigella , Listeria , zakażenia dróg moczowych , ostrego zaostrzenia zakaźne przewlekłe zapalenie oskrzeli , zakażenia profilaktyki u seropozytywnych osób, Cyclospora pierwotniaki itd Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, agranulocytoza i niedokrwistość aplastyczna.

Mechanizm

Wiele z nich to głównie inhibitory DHFR, ale raltitrexed jest inhibitorem syntazy tymidylanowej, a pemetreksed hamuje zarówno trzeci enzym, jak i trzeci enzym.

Antyfolany działają specyficznie podczas syntezy DNA i RNA, a zatem są cytotoksyczne podczas fazy S cyklu komórkowego. W związku z tym mają większy toksyczny wpływ na szybko dzielące się komórki (takie jak komórki złośliwe i szpikowe oraz błona śluzowa przewodu pokarmowego i jamy ustnej), które częściej replikują swoje DNA, a tym samym hamują wzrost i proliferację tych nienowotworowych komórek, a także powodując wymienione skutki uboczne.

Ograniczenia

Skutki uboczne

Działanie antyfolanowe jest szczególnie ukierunkowane na szybko dzielące się komórki i ma tendencję do niekorzystnego wpływu na szpik kostny , skórę i włosy . Ponieważ kwas foliowy jest niezbędny w pierwszym trymestrze ciąży dla zdrowego rozwoju płodu, stosowanie antyfolanów w ciąży jest silnie przeciwwskazane i niesie ze sobą znaczne ryzyko teratogenne .

Niskie dawki metotreksatu mogą zmniejszać zapasy kwasu foliowego i powodować skutki uboczne podobne do niedoboru kwasu foliowego . Zarówno dieta bogata w kwas foliowy, jak i uzupełniający kwas foliowy mogą pomóc zmniejszyć toksyczne skutki uboczne małych dawek metotreksatu bez zmniejszania jego skuteczności. Każdy, kto przyjmuje małe dawki metotreksatu z powodu wyżej wymienionych problemów zdrowotnych, powinien skonsultować się z lekarzem w sprawie konieczności suplementacji kwasu foliowego.

Odporność

Chociaż rola kwasu foliowego w leczeniu raka jest dobrze znana, jego długoterminowa skuteczność jest zmniejszona przez odpowiedź komórkową. W odpowiedzi na obniżony poziom tetrahydrofolianu (THF), komórka zaczyna transkrybować więcej reduktazy DHF, enzymu redukującego DHF do THF. Ponieważ metotreksat jest konkurencyjnym inhibitorem reduktazy DHF, zwiększone stężenie reduktazy DHF może przezwyciężyć hamowanie leku.

Opracowywanych jest wiele nowych leków zmniejszających lekooporność na antyfolany .

Obrazy

Leki, które okazjonalnie antagonizują kwas foliowy

Nazwa antifolate zwykle odnosi się do leków, których antagonizm kwasu foliowego jest zamierzony. W przeciwieństwie do tego, istnieją inne leki, należące do kilku klas , które okazjonalnie antagonizują kwas foliowy jako efekt uboczny , łagodnie lub silnie. Efekt ten jest często niezauważalny, chyba że powoduje uszkodzenie cewy nerwowej u płodu noszonego przez kobietę przyjmującą lek. Takie leki obejmują niektóre leki przeciwdrgawkowe ( kwas walproinowy , karbamazepina , fenobarbital , fenytoina i prymidon ) i trimetoprim . Lamotrygina jest również lekiem przeciwdrgawkowym o znanym (z badań in vitro ) słabym działaniu przeciwfolianowym.

Zobacz też

  • Sulfonamidy , klasa środków przeciwdrobnoustrojowych, które działają poprzez hamowanie biosyntezy folianów.

Bibliografia

Linki zewnętrzne