Klotho (biologia) - Klotho (biology)
Klotho to enzym, który u ludzi jest kodowany przez gen KL . Istnieją trzy podrodziny klotho: α-klotho, β-klotho i γ-klotho. α-klotho aktywuje FGF23 , a β-klotho aktywuje FGF19 i FGF21 . Gdy podrodzina nie jest określona, słowo „klotho” ogólnie oznacza podrodzinę α-klotho.
Klotho może istnieć w postaci związanej z błoną lub (hormonalnej) rozpuszczalnej, krążącej postaci. Proteazy mogą przekształcić formę związaną z błoną w formę krążącą.
Gen KL koduje białko błonowe typu I, które jest spokrewnione z β-glukuronidazami . Zmniejszone wytwarzanie tego białka zaobserwowano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (CKF), co może być jednym z czynników leżących u podstaw procesów zwyrodnieniowych (np. miażdżycy, osteoporozy i atrofii skóry) obserwowanych w CKF. Ponadto mutacje w rodzinie białek Klotho są związane ze starzeniem się, utratą masy kostnej i spożywaniem alkoholu. Transgeniczne myszy z nadekspresją Klotho żyją dłużej niż myszy typu dzikiego.
Funkcjonować
Klotho jest białkiem transbłonowym, które oprócz innych efektów zapewnia pewną kontrolę nad wrażliwością organizmu na insulinę i wydaje się być zaangażowane w starzenie się . Jego odkrycie zostało udokumentowane w 1997 roku przez Makoto Kuro-o et al. Nazwa genu pochodzi od Klotho lub Clotho , jednego z Moirai lub Losów w mitologii greckiej .
Białko kloto to nowa β-glukuronidaza ( nr EC 3.2.1.31) zdolna do hydrolizowania steroidowych β-glukuronidów . Warianty genetyczne w KLOTHO powiązano ze starzeniem się człowieka, a białko Klotho okazało się być czynnikiem krążącym wykrywalnym w surowicy, który zmniejsza się wraz z wiekiem.
Wiązanie pewnych czynników wzrostu fibroblastów (FGF, mianowicie FGF19 i FGF21) z ich receptorami czynnika wzrostu fibroblastów jest promowane przez ich interakcje jako koreceptorów z β-klotho.
α-klotho zmienia komórkową homeostazę wapnia, zarówno poprzez zwiększenie ekspresji i aktywności TRPV5 (zmniejszenie wchłaniania zwrotnego fosforanów w nerkach), jak i zmniejszenie TRPC6 (zmniejszenie wchłaniania fosforanów z jelita). α-klotho zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia w nerkach poprzez stabilizację TPRV5.
Znaczenie kliniczne
α- klotho może hamować stres oksydacyjny i stan zapalny , zmniejszając w ten sposób dysfunkcję śródbłonka i miażdżycę . α-klotho w osoczu krwi zwiększa się poprzez ćwiczenia aerobowe , zmniejszając w ten sposób dysfunkcję śródbłonka.
Aktywacja białka FGF21 przez β- klotho ma działanie ochronne na komórki mięśnia sercowego . Otyłość charakteryzuje się opornością na FGF21, która, jak się uważa, jest spowodowana hamowaniem β-klotho przez białko sygnałowe komórek zapalnych ( cytokina ) czynnik martwicy nowotworu alfa .
Klotho jest niezbędny do dojrzewania oligodendrocytów , integralności mieliny i może chronić neurony przed toksycznymi efektami. Myszy z niedoborem klotho mają zmniejszoną liczbę synaps i deficyty poznawcze, podczas gdy myszy z nadekspresją klotho mają lepszą zdolność uczenia się i zapamiętywania.
Stwierdzono, że zmniejszona ekspresja Kloto może być spowodowana hipermetylacją DNA, która mogła być wywołana nadekspresją DNMT3a. Klotho może być wiarygodnym genem do wczesnego wykrywania zmian metylacji w tkankach jamy ustnej i może być stosowany jako cel do modyfikacji terapeutycznych raka jamy ustnej we wczesnych stadiach.
Myszy z niedoborem Klotho wykazują zespół przypominający przyspieszone starzenie się człowieka i wykazują rozległą i przyspieszoną miażdżycę . Ponadto wykazują zaburzone rozszerzenie naczyń krwionośnych zależne od śródbłonka i zaburzoną angiogenezę , co sugeruje, że białko kloto może chronić układ sercowo-naczyniowy poprzez wytwarzanie NO pochodzącego ze śródbłonka .
Klotho może odgrywać ochronną rolę u pacjentów z chorobą Alzheimera .
Wpływ na starzenie
Myszy pozbawione czynnika wzrostu fibroblastów 23 lub enzymu α-klotho wykazują przedwczesne starzenie się z powodu hiperfosfatemii . Wiele z tych objawów można złagodzić, karmiąc myszy dietą niskofosforanową.
Chociaż zdecydowana większość badań opierała się na braku kloto, wykazano, że nadmierna ekspresja kloto u myszy może wydłużyć ich średni czas życia o 19% do 31% w porównaniu z normalnymi myszami. Ponadto zmiany w genie Klotho (SNP Rs9536314) są związane zarówno z wydłużeniem życia, jak i zwiększoną zdolnością poznawczą w populacjach ludzkich.
Klotho zwiększa ekspresję błony wewnętrznego prostownika zależnego od ATP kanału potasowego ROMK . Myszy z niedoborem Klotho wykazują zwiększoną produkcję witaminy D, a zmieniona homeostaza jonów mineralnych jest uważana za przyczynę przedwczesnych fenotypów podobnych do starzenia, ponieważ obniżenie aktywności witaminy D przez ograniczenie diety odwraca przedwczesne fenotypy podobne do starzenia i wydłuża przeżycie w tych mutantach. Wyniki te sugerują, że fenotypy podobne do starzenia były spowodowane nieprawidłowościami metabolicznymi witaminy D związanymi z kloto (hiperwitaminoza).
Klotho jest antagonistą szlaku sygnałowego Wnt , a przewlekła stymulacja Wnt może prowadzić do zubożenia komórek macierzystych i starzenia się.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Shimoyama Y, Taki K, Mitsuda Y, Tsuruta Y, Hamajima N, Niwa T (2009). „Polimorfizmy genu KLOTHO G-395A i C1818T są związane z cholesterolem lipoprotein o niskiej gęstości i kwasem moczowym u japońskich pacjentów poddawanych hemodializie”. American Journal of Nefrology . 30 (4): 383–8. doi : 10.1159/000235686 . PMID 19690404 . S2CID 38277163 .
- Choi BH, Kim CG, Lim Y, Lee YH, Shin SY (styczeń 2010). „Aktywacja transkrypcyjna ludzkiego genu Klotho przez naskórkowy czynnik wzrostu w komórkach HEK293; rola Egr-1”. Gen . 450 (1–2): 121–7. doi : 10.1016/j.gene.2009.11.004 . PMID 19913601 .
- Fukumoto S (kwiecień 2009). „[Przewlekła choroba nerek (CKD) i kości. Regulacja metabolizmu wapnia i fosforanów przez FGF23/Klotho]”. Wapń kliniczny . 19 (4): 523–8. PMID 19329831 .
- Nabeshima Y (grudzień 2000). „Wyzwanie przezwyciężenia zaburzeń związanych z wiekiem”. Czasopismo Nauk Dermatologicznych . 24 Suplement 1: S15-21. doi : 10.1016/S0923-1811(00)00136-5 . PMID 11137391 .
- Razzaque MS (marzec 2009). „Regulacja systemowej homeostazy fosforanów za pośrednictwem FGF23: czy Klotho jest niezbędnym graczem?” . Amerykański Czasopismo Fizjologii. Fizjologia nerek . 296 (3): F470-6. doi : 10.1152/ajprenal.90538.2008 . PMC 2660189 . PMID 19019915 .
- Menon R, Pearce B, Velez DR, Merialdi M, Williams SM, Fortunato SJ, Thorsen P (2009). „Różnice rasowe w szlakach patofizjologicznych przedwczesnego porodu na podstawie wariantów genetycznych” . Biologia i endokrynologia rozrodu . 7 : 62. doi : 10.1186/1477-7827-7-62 . PMC 2714850 . PMID 19527514 .
- Prié D, Ureña Torres P, Friedlander G (maj 2009). „[Czynnik Wzrostu Fibroblastów 23-Klotho: nowa oś kontroli równowagi fosforanowej]” . Medycyna/Nauka . 25 (5): 489–95. doi : 10.1051/medsci/2009255489 . PMID 19480830 .
- Torres PU, Prié D, Beck L, De Brauwere D, Leroy C, Friedlander G (styczeń 2009). „Gen Kloto, metabolizm fosfowapniowy i przeżycie w dializie”. Dziennik odżywiania nerek . 19 (1): 50–6. doi : 10.1053/j.jrn.2008.10.018 . PMID 19121771 .
- Halaschek-Wiener J, Amirabbasi-Beik M, Monfared N, Pieczyk M, Sailer C, Kollar A, Thomas R, Agalaridis G, Yamada S, Oliveira L, Collins JA, Meneilly G, Marra MA, Madden KM, Le ND, Connors JM, Brooks-Wilson AR (2009). Mary Bridger J (red.). "Zmienność genetyczna u zdrowych najstarszych" . PLOS 1 . 4 (8): e6641. Kod Bib : 2009PLoSO...4.6641H . doi : 10.1371/journal.pone.0006641 . PMC 2722017 . PMID 19680556 .
- Shimoyama Y, Nishio K, Hamajima N, Niwa T (sierpień 2009). „Polimorfizmy genu KLOTHO G-395A i C1818T są związane z metabolizmem lipidów i glukozy, gęstością mineralną kości i skurczowym ciśnieniem krwi u zdrowych Japończyków”. Clinica Chimica Acta; Międzynarodowy Czasopismo Chemii Klinicznej . 406 (1–2): 134–8. doi : 10.1016/j.cca.2009.06.011 . PMID 19539617 .
- Wang HL, Xu Q, Wang Z, Zhang YH, Si LY, Li XJ, Yang QH, Xiao H (marzec 2010). „Potencjalny polimorfizm regulatorowy pojedynczego nukleotydu w promotorze genu Klotho może być związany z nadciśnieniem pierwotnym w chińskiej populacji Han”. Clinica Chimica Acta; Międzynarodowy Czasopismo Chemii Klinicznej . 411 (5–6): 386–90. doi : 10.1016/j.cca.2009.12.004 . PMID 20005218 .
- Yerges LM, Klei L, Cauley JA, Roeder K, Kammerer CM, Moffett SP, Ensrud KE, Nestlerode CS, Marshall LM, Hoffman AR, Lewis C, Lang TF, Barrett-Connor E, Ferrell RE, Orwoll ES, Zmuda JM ( grudnia 2009). „Badanie asocjacyjne o wysokiej gęstości 383 genów kandydujących do wolumetrycznego BMD szyjki kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego wśród starszych mężczyzn” . Journal of Bone and Mineral Research . 24 (12): 2039–49. doi : 10.1359/jbmr.090524 . PMC 2791518 . PMID 19453261 .
- Torres PU, Prié D, Molina-Blétry V, Beck L, Silve C, Friedlander G (kwiecień 2007). „Klotho: białko przeciwstarzeniowe zaangażowane w metabolizm minerałów i witaminy D” . Nerki Międzynarodowe . 71 (8): 730–7. doi : 10.1038/sj.ki.5002163 . PMID 17332731 .
- Kurosu H, Kuro-o M (lipiec 2008). „Rodzina genów Klotho i hormonalne czynniki wzrostu fibroblastów”. Aktualna opinia w nefrologii i nadciśnieniu . 17 (4): 368–72. doi : 10.1097/MNH.0b013e3282ffd994 . PMID 18660672 . S2CID 23104131 .
- Kuro-o M (październik 2009). „Klotho i starzenie się” . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Przedmioty ogólne . 1790 (10): 1049–58. doi : 10.1016/j.bbagen.2009.02.005 . PMC 2743784 . PMID 19230844 .
- Wolf I, Laitman Y, Rubinek T, Abramovitz L, Novikov I, Beeri R, Kuro-O M, Koeffler HP, Catane R, Freedman LS, Levy-Lahad E, Karlan BY, Friedman E, Kaufman B (styczeń 2010). „Funkcjonalny wariant KLOTHO: modyfikator ryzyka raka piersi wśród nosicieli mutacji BRCA1 pochodzenia aszkenazyjskiego” . Onkogen . 29 (1): 26-33. doi : 10.1038/onc.2009.301 . PMID 19802015 .
- Invidia L, Salvioli S, Altilia S, Pierini M, Panourgia MP, Monti D, De Rango F, Passarino G, Franceschi C (luty 2010). „Częstotliwość polimorfizmu Klotho KL-VS w dużej populacji włoskiej, od młodych badanych po stulatków, sugeruje występowanie określonych okien czasowych dla jego efektu” . Biogerontologia . 11 (1): 67-73. doi : 10.1007/s10522-009-9229-z . PMID 19421891 . S2CID 25150050 .
- Nabeshima Y (lipiec 2008). „[Odkrycie alfa-Klotho i FGF23 ujawniło nowy wgląd w homeostazę wapnia i fosforanów]”. Wapń kliniczny . 18 (7): 923–34. PMID 18591743 .
- Chen SN, Cilingiroglu M, Todd J, Lombardi R, Willerson JT, Gotto AM, Ballantyne CM, Marian AJ (2009). „Kandydatowa analiza genetyczna cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości i nasilenia miażdżycy naczyń wieńcowych” . BMC Genetyka Medyczna . 10 : 111. doi : 10.1186/1471-2350-10-111 . PMC 2775733 . PMID 19878569 .
- Zhang R, Zheng F (wrzesień 2008). „PPAR-gamma i starzenie się: jedno ogniwo przez klotho?” . Nerki Międzynarodowe . 74 (6): 702–4. doi : 10.1038/ki.2008.382 . PMID 18756295 .
Zewnętrzne linki
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .