Moksyfloksacyna - Moxifloxacin

Moksyfloksacyna
Wzory strukturalne moksyfloksacyny V.1.svg
Kation-moksyfloksacyny-z-xtal-3D-balls.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Avelox, Vigamox, Moxiflox, inne
Inne nazwy moksyfloksacyna; ZATOKA 12-8039
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a600002
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji		 Doustnie , dożylnie , krople do oczu
Klasa leków Antybiotyk ( fluorochinolon )
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 86%
Wiązanie białek 47%
Metabolizm Koniugacja glukuronidowa i siarczanowa ; System CYP450 nie jest zaangażowany
Okres półtrwania eliminacji 12,1 godziny
Wydalanie Mocz , kał
Identyfikatory
  • Kwas 1-cyklopropylo-7-[( 1S , 6S )-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo]-6-fluoro-8-metoksy-4-oksochinolino-3-karboksylowy
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
NIAID ChemDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.129.459 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 21 H 24 F N 3 O 4
Masa cząsteczkowa 401,438  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • COc1c2c(cc(c1N3C[C@@H]4CCCN[C@@H]4C3)F)c(=O)c(cn2C5CC5)C(=O)O
  • InChI=1S/C21H24FN3O4/c1-29-20-17-13(19(26)14(21(27)28)9-25(17)12-4-5-12)7-15(22)18( 20)24-8-11-3-2-6-23-16(11)10-24/h7,9,11-12,16,23H,2-6,8,10H2,1H3,(H,27 ,28)/t11-,16+/m0/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Moksyfloksacyna jest antybiotykiem stosowanym w leczeniu wielu infekcji bakteryjnych . Obejmuje to zapalenie płuc , zapalenie spojówek , zapalenie wsierdzia , gruźlicę i zapalenie zatok . Stosuje się go doustnie, dożylnie lub jako kroplę do oczu .

Częste działania niepożądane to biegunka , zawroty głowy i ból głowy. Poważne działania niepożądane mogą obejmować samoistne zerwanie ścięgien , uszkodzenie nerwów i pogorszenie miastenii . Bezpieczeństwo stosowania w ciąży lub karmieniu piersią jest niejasne. Moksyfloksacyna należy do rodziny leków fluorochinolonowych . Zwykle powoduje śmierć bakterii poprzez blokowanie ich zdolności do powielania DNA .

Moksyfloksacyna została opatentowana w 1988 roku i dopuszczona do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 1999 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia .

Zastosowania medyczne

Moksyfloksacyna jest stosowana w leczeniu wielu infekcji, w tym: infekcji dróg oddechowych , zapalenia tkanki łącznej , wąglika , infekcji wewnątrzbrzusznych, zapalenia wsierdzia , zapalenia opon mózgowych i gruźlicy .

W Stanach Zjednoczonych moksyfloksacyna jest zarejestrowana w leczeniu ostrego bakteryjnego zapalenia zatok, ostrego bakteryjnego zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli, pozaszpitalnego zapalenia płuc, powikłanych i niepowikłanych infekcji skóry i struktury skóry oraz powikłanych infekcji wewnątrzbrzusznych. W Unii Europejskiej jest zarejestrowany w przypadku ostrych bakteryjnych zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli, nieciężkiego pozaszpitalnego zapalenia płuc i ostrego bakteryjnego zapalenia zatok. W oparciu o badania dotyczące doniesień o rzadkich, ale ciężkich przypadkach toksyczności wątroby i reakcji skórnych, Europejska Agencja Leków zaleciła w 2008 r., aby stosowanie doustnej (ale nie dożylnej) postaci moksyfloksacyny było ograniczone do zakażeń, w których inne środki przeciwbakteryjne nie mogą być używane lub uległy awarii. W USA pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nie zawiera tych ograniczeń, chociaż etykieta zawiera wyraźne ostrzeżenia przed reakcjami skórnymi.

Wstępne zatwierdzenie przez FDA (grudzień 1999) obejmowało następujące wskazania:

  • Ostre zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli
  • Ostre bakteryjne zapalenie zatok
  • Pozaszpitalne zapalenie płuc

Dodatkowe wskazania zatwierdzone przez FDA to:

  • Kwiecień 2001: Nieskomplikowane infekcje skóry i struktury skóry
  • Maj 2004: Pozaszpitalne zapalenie płuc wywołane przez wielolekooporny Streptococcus pneumoniae
  • Czerwiec 2005: Skomplikowane infekcje skóry i struktur skóry
  • Listopad 2005: Powikłane infekcje w obrębie jamy brzusznej

Europejska Agencja Leków poinformowała, że z powodu zapalenia płuc, ostrego bakteryjnego zapalenia zatok oraz zaostrzeń POChP, to powinny być stosowane tylko wtedy, gdy inne antybiotyki są nieodpowiednie.

Nie zatwierdzono stosowania w populacji pediatrycznej doustnej i dożylnej moksyfloksacyny. Znaczna liczba leków z tej klasy, w tym moksyfloksacyna, nie jest dopuszczona przez FDA do stosowania u dzieci ze względu na ryzyko trwałego uszkodzenia układu mięśniowo-szkieletowego.

Moksyfloksacyna jest zatwierdzona do leczenia infekcji spojówek wywołanych przez wrażliwe bakterie.

Podatne bakterie

Podatne jest szerokie spektrum bakterii, w tym:

Niekorzystne skutki

Zobacz też: Niekorzystne działanie fluorochinolonów

Rzadkie, ale poważne działania niepożądane, które mogą wystąpić w wyniku leczenia moksyfloksacyną, obejmują nieodwracalną neuropatię obwodową , samoistne zerwanie ścięgna i zapalenie ścięgna , zapalenie wątroby , zaburzenia psychiczne (omamy, depresja), torsades de pointes , zespół Stevensa-Johnsona i chorobę związaną z Clostridium difficile , oraz reakcje nadwrażliwości na światło/fototoksyczności.

Kilka doniesień sugeruje, że stosowanie moksyfloksacyny może prowadzić do zapalenia błony naczyniowej oka .

Ciąża i karmienie piersią

Narażenie rozwijającego się płodu na chinolony, w tym lewofloksacynę, w pierwszym trymestrze ciąży nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem martwych urodzeń, przedwczesnych porodów, wad wrodzonych lub niskiej masy urodzeniowej. Istnieją ograniczone dane dotyczące pojawiania się moksyfloksacyny w mleku ludzkim. Badania na zwierzętach wykazały, że moksyfloksacyna pojawia się w znaczącym stężeniu w mleku matki. Decyzje o kontynuacji terapii w czasie ciąży lub karmienia piersią powinny uwzględniać potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu lub dziecka, a także znaczenie leku dla dobrostanu matki.

Przeciwwskazania

Tylko dwa wymienione przeciwwskazania znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania z 2008 roku:

  • „ Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Chociaż nie obserwowano tego w przypadku moksyfloksacyny w badaniach przedklinicznych i klinicznych, jednoczesne podawanie niesteroidowego leku przeciwzapalnego z fluorochinolonem może zwiększać ryzyko pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego i drgawek”.
  • „Moksyfloksacyna jest przeciwwskazana u osób z historią nadwrażliwości na moksyfloksacynę, którykolwiek z chinolonowych środków przeciwdrobnoustrojowych lub którykolwiek ze składników produktu”.

Chociaż nie podano tego w ulotce dołączonej do opakowania, zyprazydon jest również uważany za przeciwwskazany, ponieważ może potencjalnie wydłużać odstęp QT. Należy również unikać moksyfloksacyny u pacjentów z niewyrównaną hipokaliemią lub jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT (leki przeciwpsychotyczne i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

Moksyfloksacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z cukrzycą , ponieważ regulacja glukozy może ulec znacznej zmianie.

Uważa się również, że moksyfloksacyna jest przeciwwskazana w populacji pediatrycznej, w ciąży , u matek karmiących piersią, u pacjentów z zaburzeniami ścięgien w wywiadzie, u pacjentów z udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT oraz u pacjentów z padaczką lub innymi zaburzeniami napadowymi. Należy unikać jednoczesnego podawania moksyfloksacyny z innymi lekami, które również wydłużają odstęp QT lub wywołują bradykardię (np. beta-adrenolityki, amiodaron). Należy starannie rozważyć stosowanie moksyfloksacyny u pacjentów z chorobami układu krążenia, w tym z zaburzeniami przewodzenia.

Populacja pediatryczna

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania moksyfloksacyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Badania na zwierzętach sugerują możliwość uszkodzenia układu mięśniowo-szkieletowego u nieletnich.

Interakcje

Nie uważa się, aby moksyfloksacyna była związana z klinicznie istotnymi interakcjami leków z powodu hamowania lub stymulacji metabolizmu wątrobowego. W związku z tym w większości przypadków nie powinien wymagać specjalnego monitorowania klinicznego lub laboratoryjnego, aby zapewnić jego bezpieczeństwo. Moksyfloksacyna może powodować poważne interakcje leków z NLPZ.

Połączenie kortykosteroidów i moksyfloksacyny może powodować zapalenie ścięgna i niepełnosprawność.

Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające jony glinu lub magnezu hamują wchłanianie moksyfloksacyny. Leki wydłużające odstęp QT (np. pimozyd ) mogą mieć addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QT i prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany może być zwiększona lub zmniejszona u pacjentów otrzymujących warfarynę .

Przedawkować

„W przypadku ostrego przedawkowania należy opróżnić żołądek i utrzymać odpowiednie nawodnienie. Zaleca się monitorowanie EKG ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QT. Pacjenta należy uważnie obserwować i zastosować leczenie wspomagające. Podanie węgla aktywowanego jak najszybciej Możliwe po doustnym przedawkowaniu może zapobiec nadmiernemu zwiększeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na moksyfloksacynę.. Około 3% i 9% dawki moksyfloksacyny, a także około 2% i 4,5% jej metabolitu glukuronidowego jest usuwanych odpowiednio za pomocą ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej i hemodializy. " (Cytując z 29 grudnia 2008 r. ulotka do opakowania Avelox)

Farmakologia

Mechanizm akcji

Moksyfloksacyna jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, który działa zarówno na bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne . Działa poprzez hamowanie gyrazy DNA , topoizomerazy typu II , i topoizomerazy IV, enzymów niezbędnych do oddzielenia bakteryjnego DNA, hamując w ten sposób replikację komórek.

Farmakokinetyka

Około 52% doustnej lub dożylnej dawki moksyfloksacyny jest metabolizowane przez sprzęganie z glukuronidami i siarczanami. Układ cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie moksyfloksacyny i nie ma na niego wpływu moksyfloksacyna. Koniugat siarczanowy (M1) stanowi około 38% dawki i jest wydalany głównie z kałem. Około 14% dawki doustnej lub dożylnej jest przekształcane w koniugat glukuronidowy (M2), który jest wydalany wyłącznie z moczem. Maksymalne stężenie M2 w osoczu wynosi około 40% stężenia leku macierzystego, podczas gdy stężenie M1 w osoczu jest na ogół mniejsze niż 10% stężenia moksyfloksacyny.

Badania in vitro z enzymami cytochromu (CYP) P450 wskazują, że moksyfloksacyna nie hamuje 80 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP1A2, co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby moksyfloksacyna zmieniała farmakokinetykę leków metabolizowanych przez te enzymy.

Nie badano farmakokinetyki moksyfloksacyny u dzieci i młodzieży.

Okres półtrwania w fazie eliminacji moksyfloksacyny wynosi 11,5 do 15,6 godzin (pojedyncza dawka, doustnie). Około 45% doustnej lub dożylnej dawki moksyfloksacyny jest wydalane w postaci niezmienionej (około 20% z moczem i 25% z kałem). Łącznie 96 ± 4% dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej lub znanych metabolitów. Średni (± SD) pozorny klirens całkowity i klirens nerkowy wynoszą odpowiednio 12 ± 2 l/h i 2,6 ± 0,5 l/h. Penetracja moksyfloksacyny do płynu mózgowo-rdzeniowego wynosi od 70% do 80% u pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych .

Chemia

Monochlorowodorek moksyfloksacyny jest substancją krystaliczną o barwie lekko żółtej do żółtej. Syntetyzuje się go w kilku etapach, z których pierwszy obejmuje przygotowanie racemicznego 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, który jest następnie rozdzielany przy użyciu kwasu winowego . Następnie w obecności DABCO wprowadza się odpowiednio derywatyzowany kwas chinolinokarboksylowy , po czym następuje zakwaszanie z wytworzeniem chlorowodorku moksyfloksacyny.

Historia

Moksyfloksacyna została po raz pierwszy opatentowana (patent Stanów Zjednoczonych) w 1991 roku przez firmę Bayer AG, a następnie ponownie w 1997 roku. Avelox został następnie zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 1999 roku w leczeniu określonych infekcji bakteryjnych. Zajmując 140. miejsce wśród 200 najczęściej przepisywanych leków w Stanach Zjednoczonych w 2007 r., Avelox wygenerował sprzedaż na poziomie 697,3 miliona dolarów na całym świecie.

Moxifloxacin jest również produkowany przez Alcon jako Vigamox.

Patent

Zgłoszenie patentowe w Stanach Zjednoczonych zostało złożone w dniu 30 czerwca 1989 r. dla Avelox, Bayer AG jako cesjonariuszem, które zostało następnie zatwierdzone w dniu 5 lutego 1991 r. Wygaśnięcie tego patentu zaplanowano na 30 czerwca 2009 r. Jednakże patent ten został przedłużony o dodatkowe dwa i pół roku w dniu 16 września 2004 r. i jako taki miał wygasnąć dopiero w 2012 r. Następnie (dziesięć lat później) FDA zatwierdziła do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 1999 r. Co najmniej cztery dodatkowe patenty w Stanach Zjednoczonych został złożony w sprawie chlorowodorku moksyfloksacyny od 1989 r. w Stanach Zjednoczonych, a także patenty poza USA.

Społeczeństwo i kultura

Działania regulacyjne

Agencje regulacyjne podjęły działania w celu zajęcia się pewnymi rzadkimi, ale poważnymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z terapią moksyfloksacyną.

W oparciu o badania dotyczące doniesień o rzadkich, ale ciężkich przypadkach toksyczności wątroby i reakcji skórnych, Europejska Agencja Leków zaleciła w 2008 roku, aby stosowanie doustnej (ale nie dożylnej) postaci moksyfloksacyny ograniczyć do zakażeń, w których inne środki przeciwbakteryjne nie mogą być używane lub nie powiodło się. Podobnie kanadyjska etykieta zawiera ostrzeżenie o ryzyku uszkodzenia wątroby.

Etykieta amerykańska nie zawiera ograniczeń podobnych do etykiet europejskich, ale zawiera ostrzeżenie „czarnej skrzynki” o ryzyku uszkodzenia i/lub zerwania ścięgna oraz ostrzeżenia dotyczące ryzyka nieodwracalnej neuropatii obwodowej.

Ogólne odpowiedniki

W 2007 roku Sąd Okręgowy Stanów Zjednoczonych dla okręgu Delaware uznał, że dwa patenty firmy Bayer dotyczące preparatu Avelox są ważne i wykonalne, a ich naruszenie przez ANDA dr. Reddy'ego dotyczy generycznej wersji preparatu Avelox. Sąd okręgowy stanął po stronie Bayera, powołując się na wcześniejszą decyzję Okręgu Federalnego w sprawie Takeda przeciwko Alphapharm jako „potwierdzającą ustalenie sądu okręgowego, że pozwany nie udowodnił prima facie oczywistego przypadku, w którym stan techniki ujawnił szeroki wybór związków, który mógł zostać wybrany jako związek wiodący do dalszych badań, a pozwany nie udowodnił, że stan techniki prowadziłby do wyboru konkretnego związku wskazanego przez pozwanego." Zgodnie z komunikatem prasowym firmy Bayer ogłaszającym decyzję sądu zauważono, że Teva zakwestionowała również ważność tych samych patentów firmy Bayer, które były przedmiotem sprawy w sprawie dr Reddy'ego. W biuletynie akcjonariuszy firmy Bayer z pierwszego kwartału 2008 r. firma Bayer oświadczyła, że ​​osiągnęła porozumienie z Teva Pharmaceuticals USA, Inc., stroną przeciwną, w sprawie rozstrzygnięcia sporu patentowego dotyczącego dwóch patentów firmy Bayer. Zgodnie z uzgodnionymi warunkami ugody, Teva uzyskałaby licencję na sprzedaż swojego generycznego produktu w postaci tabletek z moksyfloksacyną w Stanach Zjednoczonych na krótko przed wygaśnięciem drugiego z dwóch patentów Bayera w marcu 2014 r. W Bangladeszu jest on dostępny pod marką Optimox.

Bibliografia

Linki zewnętrzne