SMARCA4 - SMARCA4
Aktywator transkrypcji BRG1 znany również jako zależny od ATP remodeler chromatyny SMARCA4 jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen SMARCA4 .
Funkcjonować
Białko kodowane przez ten gen jest członkiem rodziny białek SWI/SNF i jest podobne do białka brahma Drosophila. Członkowie tej rodziny mają aktywność helikazy i ATPazy i uważa się, że regulują transkrypcję niektórych genów poprzez zmianę struktury chromatyny wokół tych genów. Kodowane białko jest częścią dużego zależnego od ATP kompleksu remodelującego chromatynę SWI/SNF, który jest wymagany do aktywacji transkrypcyjnej genów normalnie represjonowanych przez chromatynę. Ponadto białko to może wiązać się z BRCA1 , a także regulować ekspresję nowotwórczego białka CD44 .
BRG1 działa, aby aktywować lub tłumić transkrypcję. Posiadanie funkcjonalnego BRG1 jest ważne dla rozwoju poza etapem przedimplantacyjnym. Bez funkcjonalnego BRG1, wykazanego w badaniach z nokautem , zarodek nie wyklułby się z osłonki przejrzystej , co uniemożliwi zagnieżdżenie się na endometrium (ścianie macicy). BRG1 ma również kluczowe znaczenie dla rozwoju plemników. W pierwszych etapach mejozy w spermatogenezie występuje wysoki poziom BRG1. Kiedy BRG1 jest genetycznie uszkodzony, mejoza zostaje zatrzymana w profazie 1, co utrudnia rozwój plemników i prowadzi do bezpłodności. Więcej badań nokautowych wykazało, że BRG1 pomaga w rozwoju mięśni gładkich. W przypadku nokautu BRG1 mięśnie gładkie w przewodzie pokarmowym nie mają kurczliwości, a jelita są w niektórych przypadkach niekompletne. Inną wadą występującą w wybijaniu BRG1 w rozwoju mięśni gładkich są powikłania serca, takie jak otwarty przewód tętniczy po urodzeniu.
Znaczenie kliniczne
BRG1 (lub SMARCA4) jest najczęściej zmutowaną ATPazą remodelującą chromatynę w raku. Mutacje w tym genie zostały po raz pierwszy rozpoznane w ludzkich liniach komórek nowotworowych pochodzących z nadnerczy i płuc. Później odkryto, że mutacje występują w znacznej częstości występowania rdzeniaka i raka trzustki, a także w wielu innych podtypach nowotworów.
W przypadku raka mutacje w BRG1 wykazują niezwykle wysoką preferencję dla mutacji zmiany sensu, które często są heterozygotyczne i celują w domenę ATPazy. Mutacje są wzbogacone w wysoce konserwatywne sekwencje ATPazy, które leżą na ważnych powierzchniach funkcjonalnych, takich jak kieszeń ATP lub powierzchnia wiążąca DNA. Mutacje te działają w genetycznie dominujący sposób, zmieniając funkcję regulatorową chromatyny na wzmacniaczach i promotorach.
Mutacje BRG1 są związane z zależnymi od kontekstu zmianami ekspresji w genach MYC, co wskazuje, że białka BRG1 i MYC są funkcjonalnie powiązane. Inne badanie wykazało przyczynową rolę BRG1 w kontroli różnicowania komórek indukowanego kwasem retinowym i glukokortykoidami w raku płuc i innych typach nowotworów. Umożliwia to komórce rakowej utrzymanie niezróżnicowanych programów ekspresji genów, które wpływają na kontrolę kluczowych procesów komórkowych. Ponadto wyjaśnia, dlaczego rak płuc i inne guzy lite są całkowicie oporne na leczenie oparte na tych związkach, które są skutecznymi terapiami niektórych rodzajów białaczki.
Rola BRG1 we wrażliwości lub oporności na leki przeciwnowotworowe została niedawno podkreślona przez wyjaśnienie mechanizmów działania darinaparsyny, leku przeciwnowotworowego na bazie arsenu. Wykazano, że darinaparsyna indukuje fosforylację BRG1, co prowadzi do jego wykluczenia z chromatyny. Po wyłączeniu z chromatyny BRG1 nie może dłużej działać jako koregulator transkrypcji. Prowadzi to do niezdolności komórek do ekspresji HO-1 , enzymu cytoochronnego.
Interakcje
Wykazano, że SMARCA4 wchodzi w interakcje z:
Bibliografia
Dalsza lektura
- Medina PP, Sanchez-Cespedes M, Cespedes MS (2008). „Zaangażowanie czynnika remodelującego chromatynę BRG1/SMARCA4 w ludzkim raku” . Epigenetyka . 3 (2): 64–8. doi : 10.4161/epi.3.2.6153 . PMID 18437052 .
- Voellmy R (1996). „Wyczuwanie stresu i reagowanie na stres”. Reakcje komórkowe indukowane stresem . Ex . 77 . s. 121-37. doi : 10.1007/978-3-0348-9088-5_9 . Numer ISBN 978-3-0348-9901-7. PMID 8856972 .
- Peterson CL (kwiecień 2002). „Przebudowa chromatyny: nukleosomy wybrzuszające się w szwach” . Aktualna biologia . 12 (7): R245–7. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00782-0 . PMID 11937040 . S2CID 17513645 .