Glioza - Gliosis

Glioza
Specjalność Neurologia

Glioza to niespecyficzna reaktywna zmiana komórek glejowych w odpowiedzi na uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W większości przypadków glejoza obejmuje proliferację lub przerost kilku różnych typów komórek glejowych, w tym astrocytów , mikrogleju i oligodendrocytów . W swojej najbardziej skrajnej postaci proliferacja związana z glejozą prowadzi do powstania blizny glejowej .

Proces glejozy obejmuje szereg zdarzeń komórkowych i molekularnych, które występują w ciągu kilku dni. Zazwyczaj pierwszą reakcją na uszkodzenie jest migracja makrofagów i miejscowego mikrogleju do miejsca uszkodzenia. Ten proces, który stanowi formę glejozy zwaną mikroglejozą, rozpoczyna się w ciągu kilku godzin od początkowego uszkodzenia OUN. Później, po 3–5 dniach, komórki prekursorowe oligodendrocytów są również rekrutowane do tego miejsca i mogą przyczyniać się do remielinizacji . Ostatnim składnikiem glejozy jest astroglioza , proliferacja otaczających ją astrocytów, które są głównymi składnikami blizny glejowej.

Gliosis historycznie przypisywano negatywne konotacje ze względu na jej występowanie w wielu chorobach OUN i zahamowanie regeneracji aksonów spowodowane tworzeniem się blizny glejowej. Wykazano jednak, że glejoza ma zarówno korzystne, jak i szkodliwe skutki, a równowaga między nimi wynika ze złożonego zestawu czynników i molekularnych mechanizmów sygnalizacyjnych, które wpływają na reakcję wszystkich typów komórek glejowych.

Astroglioza

Główny artykuł: Astroglioza
Obraz glejozy w tkance
Zdjęcie przedstawiające glejozę w móżdżku. Reaktywne astrocyty po lewej stronie wykazują poważną proliferację i nakładanie się domen.

Reaktywne astrogliozą jest najczęstszą postacią gliozy i obejmuje proliferację w astrocytach , typ komórki gleju odpowiedzialnych za utrzymanie zewnątrzkomórkowych jonów i neurotransmiterów stężeń modulowania synaps funkcję i tworzących barierę krew-mózg . Podobnie jak inne formy glejozy, astroglioza towarzyszy urazowemu uszkodzeniu mózgu, a także wielu neuropatologii, od stwardnienia zanikowego bocznego po śmiertelną bezsenność rodzinną . Chociaż mechanizmy prowadzące do astrogliozy nie są w pełni poznane, dobrze wiadomo, że uszkodzenie neuronów powoduje proliferację astrocytów, a astroglioza jest od dawna stosowana jako wskaźnik uszkodzenia neuronów. Tradycyjnie astrogliozę definiuje się jako wzrost włókien pośrednich i przerost komórek, a także wzrost proliferacji astrocytów. Chociaż ta hipertrofia i proliferacja w ich skrajnej postaci są najściślej związane z powstawaniem blizny glejowej , astroglioza nie jest procesem typu wszystko albo nic, w którym tworzy się blizna glejowa. W rzeczywistości jest to spektrum zmian, które zachodzą w zależności od rodzaju i ciężkości uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroby wywołującej zdarzenie. Zmiany w funkcji lub morfologii astrocytów, które występują podczas astrogliozy, mogą wahać się od niewielkiego przerostu do dużego przerostu, nakładania się domen i ostatecznie tworzenia blizny glejowej. Ciężkość astrogliozy jest klasycznie określana przez poziom ekspresji glejowego fibrylarnego białka kwasowego (GFAP) i wimentyny , z których oba są regulowane w górę wraz z proliferacją aktywnych astrocytów.

Modulacja astrogliozy

Zmiany w astrogliozie są regulowane w sposób zależny od kontekstu, a zdarzenia sygnalizacyjne, które dyktują te zmiany, mogą modyfikować zarówno ich naturę, jak i nasilenie. To właśnie te zmiany w astrogliozie sprawiają, że proces ten jest złożony i wieloaspektowy, obejmujący zarówno uzyskanie lub utratę funkcji, jak i zarówno korzystne, jak i szkodliwe efekty. Na reaktywne astrocyty wpływają sygnały molekularne uwalniane z różnych typów komórek OUN, w tym neuronów, mikrogleju , komórek prekursorowych oligodendrocytów , leukocytów, śródbłonka, a nawet innych astrocytów. Niektóre z wielu cząsteczek sygnałowych stosowanych w tych szlakach obejmują cytokiny interleukinę 6 (IL-6) , rzęskowy czynnik neurotroficzny (CNTF) i czynnik hamujący białaczkę (LIF) . Chociaż wiele z tych specyficznych zależności modulacyjnych nie jest jeszcze w pełni zrozumiałych, wiadomo, że różne specyficzne mechanizmy sygnalizacyjne powodują różne zmiany morfologiczne i funkcjonalne astrocytów, umożliwiając astrogliozie przybieranie stopniowego spektrum nasilenia.

Skutki astrogliozy

Chociaż astroglioza jest tradycyjnie postrzegana jako negatywna odpowiedź hamująca regenerację aksonów , proces ten jest wysoce konserwatywny, co sugeruje, że ma ważne korzyści poza szkodliwymi skutkami. Ogólnie rzecz biorąc, skutki astrogliozy różnią się w zależności od kontekstu początkowego uszkodzenia OUN, a także w czasie po urazie. Poniżej wymieniono kilka najważniejszych skutków astrogliozy.

Korzystne efekty

Szkodliwe skutki

Mikroglioza

Mikroglej, inny rodzaj komórek glejowych, po aktywacji działa jak komórki przypominające makrofagi w OUN. W przeciwieństwie do innych typów komórek glejowych, mikroglej jest niezwykle wrażliwy nawet na niewielkie zmiany w środowisku komórkowym, umożliwiając szybką reakcję na sygnały zapalne i szybkie zniszczenie czynników zakaźnych, zanim wrażliwa tkanka nerwowa zostanie uszkodzona. Ze względu na szybki czas reakcji mikroglej, czyli aktywacja mikrogleju, jest często pierwszym obserwowanym etapem glejozy.

Mikroglejoza po urazie OUN najczęściej wiąże się z rozwojem zmienionej morfologii komórek, w szczególności rozszerzeniem procesów komórkowych. Mikroglejowy immunologiczny receptor powierzchniowy CR3 jest również regulowany w górę w ciągu 24 godzin po początkowym uszkodzeniu. W ciągu pierwszego tygodnia po urazie mikroglej zaczyna proliferować nienormalnie i jednocześnie wykazuje kilka zmian immunofenotypowych , w szczególności zwiększoną ekspresję antygenów MHC . Populacja aktywowanego mikrogleju w miejscu uszkodzenia OUN obejmuje nie tylko endogenny mikroglej OUN, ale także egzogenne komórki okołonaczyniowe pochodzące ze szpiku kostnego, które migrują do tego obszaru i przekształcają się w mikroglej, aby uzupełnić odpowiedź mikroglejową.

W stanie aktywacji mikroglej może pełnić wiele korzystnych funkcji. Na przykład aktywne mikrogleje są głównymi efektorami odporności wrodzonej i spełniają tę rolę poprzez fagocytowanie białek martwych neuronów, prezentowanie na ich powierzchni antygenów i wytwarzanie różnych prozapalnych cytokin i toksycznych cząsteczek, które zagrażają przeżyciu otaczających neuronów, co może być podobnie uszkodzony lub zainfekowany. Aktywny mikroglej wykonuje również krytyczną aktywność homeostatyczną , w tym oczyszczanie resztek komórek poprzez fagocytozę, funkcję niezbędną do przeżycia neuronów. Ponadto aktywne mikrogleje uwalniają czynniki przeciwzapalne i inne cząsteczki, takie jak IL-6 i TGF-β , które regulują neurogenezę po urazie. Jednak nadmierna aktywacja mikrogleju może być również szkodliwa przez wytwarzanie kilku substancji neurotoksycznych, w tym czynników prozapalnych, takich jak TNF-α, prostaglandyna E2 i interferon-γ oraz czynników stresu oksydacyjnego , w tym tlenku azotu i nadtlenku wodoru . Warto zauważyć, że w przeciwieństwie do astrogliozy, mikroglejoza jest przejściowym i samoograniczającym się zdarzeniem, które zazwyczaj trwa tylko miesiąc po urazie, nawet w przypadku ekstremalnych uszkodzeń.

Modulacja neuronalna mikroglejozy

Wykazano, że aktywacja mikrogleju jest procesem reaktywnym, w którym mikroglej reaguje na sygnały wysyłane przez uszkodzone neurony. Ponieważ różne cechy mikroglejozy występują w różnych ramach czasowych po początkowym urazie wyzwalającym, mikroglejoza musi zależeć od mechanizmów, które zmieniają się w czasie w oparciu o uszkodzone sygnały neuronalne. Badania wykazały, że w przypadkach odwracalnych uszkodzeń neuronów, takich jak aksotomia , sygnały neuronowe powodują wytwarzanie przez mikroglej czynników troficznych, które sprzyjają przeżyciu neuronów. Jednak w przypadkach nieodwracalnego uszkodzenia mikroglej jest indukowany do uwalniania czynników neurotoksycznych, które promują zwiększoną degenerację neuronu i szybszą fagocytozę przez mikroglej. Taka specyfika procesu mikroglejozy wskazuje, że służy on przede wszystkim celowi korzystnemu, polegającemu na selektywnym zachowaniu niektórych tkanek nerwowych, a eliminowaniu innych, w oparciu o specyficzny początkowy uraz OUN.

Mikroglejowa regulacja astrogliozy

Chociaż molekularne wyzwalacze glejozy, w tym zarówno astroglejoza, jak i mikroglejoza, nie są w pełni zrozumiałe, badania in vitro wykazały, że aktywowany mikroglej odgrywa ważną rolę w inicjowaniu i modulowaniu astrogleju. Jednym z kluczowych dowodów potwierdzających tę zależność jest szeroko udokumentowana korelacja czasowa między początkiem tych dwóch procesów. W przeciwieństwie do odpowiedzi mikrogleju, która następuje szybko, początek astrogliozy jest często opóźniony. Prawdopodobną przyczyną tego związku są cytokiny prozapalne i chemokiny uwalniane na podwyższonym poziomie przez mikroglej po aktywacji. Obejmują one makrofagowe białko zapalne-1 (MIP) , czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF) , interleukiny IL-1 , IL-6 i IL-8 oraz TNF-α. Receptory dla tych cząsteczek zidentyfikowano na astrocytach i wykazano, że cząsteczki wprowadzone egzogennie indukują, wzmacniają lub towarzyszą astrogliozie. Same astrocyty również wytwarzają cytokiny, które można wykorzystać do samoregulacji lub do regulacji mikrogleju, które zawierają podobne receptory cytokin. Zjawisko to tworzy pętlę sprzężenia zwrotnego , pozwalającą zarówno mikroglejowi, jak i astrocytom na wzajemną regulację. Ponadto dowody sugerują, że mikroglejowa regulacja astrogliozy może również obejmować działanie hamujące. Zmniejszone poziomy mikroglejozy powiązano ze zmniejszoną liczbą astrocytów, co sugeruje również, że mikroglej są ważnymi regulatorami stopnia aktywacji astrocytów.

Odpowiedź oligodendrocytów

Oligodendrocyty to inny rodzaj komórek glejowych, które wytwarzają i podtrzymują tworzenie mieliny wokół aksonów dużych neuronów w OUN, umożliwiając szybką transmisję sygnałów nerwowych. W przeciwieństwie do astrocytów i mikrogleju, oligodendrocyty podlegają znacznie bardziej ograniczonej reakcji na uraz. Raczej w przypadku urazu OUN są one bardziej podobne do neuronów pod względem podatności na uszkodzenia. Zwyrodnienie aksonów w wyniku urazu lub patologii niezmiennie prowadzi do zwyrodnienia osłonki mielinowej. W zależności od mechanizmu urazu można zaobserwować kilka różnych wzorów uszkodzenia i reakcji oligodendrocytów. Jednak we wszystkich przypadkach niektóre oligodendrocyty są tracone w wyniku martwicy lub apoptozy , podczas gdy inne przeżywają i mogą tworzyć część blizny glejowej wraz ze szczątkami mieliny. Komórki prekursorowe oligodendrocytów są również dotknięte urazem OUN i są rekrutowane do obszarów demielinizowanych w ciągu tygodnia po urazie. Niektóre z tych komórek mogą wytwarzać nową mielinę pod wpływem sygnałów z aktywowanego mikrogleju i astrocytów.

Wyzwalacze glejozy

Ogólnie rzecz biorąc, po jakimkolwiek urazie OUN, glejoza zaczyna się po przerwaniu bariery krew-mózg, umożliwiając przedostanie się do mózgu cząsteczek spoza OUN, takich jak krew i składniki surowicy . Wiadomo, że te składniki, wraz z aktywowanymi makrofagami, które niosą, odgrywają rolę w rozpoczynaniu tworzenia blizny glejowej poprzez indukowanie odłączania aksonów, zwanej również wtórną aksotomią, oraz regulację w górę włóknistych składników macierzy zewnątrzkomórkowej, które ostatecznie tworzą tkankę bliznowatą . Jednak konkretne wyzwalacze molekularne odpowiedzialne za to działanie pozostają nieznane. Jednym z potencjalnych wyzwalaczy jest transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β). Wykazano, że TGF-β2 , którego ekspresja jest stopniowo zwiększana w miarę występowania glejozy, zwiększa wytwarzanie proteoglikanów tworzących blizny w astrocytach. Doświadczalne zmniejszenie zarówno TGF-β2, jak i TGF-β1 , które ulegają ekspresji bezpośrednio po urazie, spowodowało zmniejszenie bliznowacenia glejowego. Interleukiny są kolejnym potencjalnym molekularnym wyzwalaczem glejozy. Cząsteczki te, w szczególności IL-1, inicjują odpowiedź zapalną w różnych komórkach, w tym astrocytach, która przyczynia się do reakcji glejozy. Wreszcie, interakcje między zapalnymi cytokinami interferonem-γ (IFN-γ) i czynnikiem wzrostu fibroblastów 2 (FGF2) mogą być również odpowiedzialne za indukcję glejozy. W hodowli obie cząsteczki działają jak mitogeny , powodując proliferację astrocytów. Co więcej, dodanie IFN-y do miejsc uszkodzeń mózgu spowodowało wzrost bliznowacenia glejowego.

Glejoza w uszkodzeniu i chorobie OUN

Glioza jest uniwersalną odpowiedzią ośrodkowego układu nerwowego na uszkodzenie tkanki i występuje w wyniku wielu ostrych stanów, takich jak uraz, niedokrwienie i udar mózgu . Ponadto glejoza występuje w wielu różnych patologiach OUN, w tym w chorobie Alzheimera , zespole Korsakoffa , atrofii wieloukładowej , chorobie prionowej , stwardnieniu rozsianym , zespole otępienia AIDS , zapaleniu naczyń , chorobie Parkinsona , stwardnieniu zanikowym bocznym i chorobie Huntingtona . W każdym przypadku glejoza obejmuje pewien stopień przerostu lub proliferacji komórek glejowych, ale zakres i charakter odpowiedzi glejozy różnią się znacznie w zależności od wywołującego zniewagi. Glioza w każdej postaci pociąga za sobą zmianę w aktywności komórkowej, która może wywołać rozległy wpływ na neurony, a także inne komórki nienerwowe, powodując albo utratę normalnych funkcji, albo zyskanie tych szkodliwych. W tym świetle glejoza może być postrzegana nie tylko jako cecha charakterystyczna wielu neuropatologii, ale jako potencjalny czynnik, a nawet przyczyna wielu mechanizmów chorobowych OUN. Poniżej opisano wybraną grupę schorzeń OUN związanych z glejozą.

Uraz OUN

Ostry uraz mózgu lub rdzenia kręgowego powoduje glejozę, najczęściej w jej ciężkiej postaci z rozwojem blizny glejowej. Różne lokalizacje wokół miejsca uszkodzenia mogą wykazywać różne nasilenie glejozy; na przykład blizna glejowa w miejscu uszkodzonej tkanki może być otoczona obszarami o mniej nasilonej proliferacji lub hipertrofii astrocytów. Rozlane urazy urazowe mogą skutkować rozlaną lub bardziej umiarkowaną glejozą bez tworzenia blizn. W takich przypadkach glejoza może być również odwracalna. We wszystkich przypadkach glejozy wynikającej z urazu OUN, długoterminowe wyniki kliniczne w dużym stopniu zależą od stopnia astrogliozy i tworzenia blizn.

Stwardnienie rozsiane i autoimmunologiczne choroby zapalne

Glioza jest istotną cechą wielu autoimmunologicznych chorób zapalnych, zwłaszcza stwardnienia rozsianego , w którym blaszki demielinizowane są otoczone reaktywnymi astrocytami. Te astrocyty często wykazują skrajną hipertrofię i wiele odrębnych jąder , a ich wytwarzanie cząsteczek prozapalnych bierze udział w kilku chorobach zapalnych. Cytokiny wytwarzane zarówno przez aktywne astrocyty, jak i mikroglej w stanach zapalnych mogą przyczyniać się do uszkodzenia mieliny i mogą zmieniać przepuszczalność bariery krew-mózg, umożliwiając migrację limfocytów do OUN i nasilenie ataku autoimmunologicznego.

Glioza siatkówki

U kręgowców siatkówka zawiera komórki Müllera, rodzaj gleju, którego nie można znaleźć nigdzie indziej w OUN. Po uszkodzeniu siatkówki dochodzi do glejozy tych komórek, które działają w celu naprawy uszkodzeń, ale często mają szkodliwe konsekwencje w tym procesie, pogarszając niektóre choroby lub problemy, które początkowo ją wywołują. Reaktywna glejoza w siatkówce może mieć szkodliwy wpływ na widzenie; w szczególności wytwarzanie proteaz przez astrocyty powoduje powszechną śmierć komórek zwojowych siatkówki. W badaniu z 2011 r. porównano wpływ dwóch toksyn glejowych, AAA i Neurostatyny, na glejozę siatkówki u myszy. AAA nie hamował wytwarzania proteazy przez astrocyty, a więc nie zapobiegał apoptozie komórek zwojowych. Neurostatyna skutecznie hamowała jednak aktywację astrocytów, co z kolei znacząco zmniejszało śmierć komórek zwojowych siatkówki. Neurostatyna jest również skuteczna w hamowaniu innych komórek glejowych i może być przedmiotem zainteresowania w leczeniu chorób zwyrodnieniowych, takich jak jaskra.

Masywna glejoza siatkówki (MRG) to zjawisko, w którym siatkówka zostaje całkowicie zastąpiona przez proliferację komórek glejowych, powodując pogorszenie widzenia, a w niektórych przypadkach nawet ślepotę. Czasami mylone z guzem wewnątrzgałkowym, MRG może powstać w wyniku choroby neurodegeneracyjnej, wady wrodzonej lub urazu gałki ocznej, pojawiającej się niekiedy po latach od takiego zdarzenia.

Choroba Alzheimera

Glioza jest od dawna znana jako cecha charakterystyczna choroby Alzheimera (AD), chociaż jej dokładna rola w tej chorobie pozostaje nieznana. Glejoza i bliznowacenie gleju występują w obszarach otaczających blaszki amyloidowe, które są cechami charakterystycznymi choroby, a tkanki pośmiertne wykazały korelację między stopniem astroglejozy a pogorszeniem funkcji poznawczych. Ekspozycja reaktywnych astrocytów na peptyd β-amyloidowy (Αβ) , główny składnik blaszek amyloidowych, może również indukować dysfunkcję astrogleju i neurotoksyczność. Ponadto zdolność reaktywnych astrocytów do degradacji zewnątrzkomórkowych złogów Αβ może sugerować, że astroglioza może wpływać na progresję lub ciężkość AD.

Stwardnienie zanikowe boczne

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest wyniszczającą chorobą polegającą na degeneracji neuronów ruchowych w OUN. Reaktywne astrocyty powiązano z tym stanem albo poprzez utratę ich zdolności neuroprotekcyjnej, albo poprzez nabycie efektów neurotoksycznych. Późne stadia ALS charakteryzują się również znaczną astrogliozą i proliferacją astrocytów wokół obszarów zwyrodnienia.

Potencjalne cele terapeutyczne w glejozie

Implikacje glejozy w różnych neuropatologiach i stanach urazowych doprowadziły do ​​zbadania różnych dróg terapeutycznych, które regulowałyby określone aspekty glejozy w celu poprawy wyników klinicznych zarówno w przypadku urazu OUN, jak i szerokiego zakresu zaburzeń neurologicznych. Ponieważ glejoza jest procesem dynamicznym, który obejmuje szereg zmian w zależności od rodzaju i ciężkości początkowego urazu, do tej pory nie zidentyfikowano pojedynczego celu molekularnego, który mógłby poprawić gojenie we wszystkich kontekstach urazu. Strategie terapeutyczne minimalizujące udział astrogliozy w patologiach OUN muszą być zaprojektowane tak, aby celować w określone szlaki i odpowiedzi molekularne. Jednym z obiecujących mechanizmów terapeutycznych jest zastosowanie antybiotyków β-laktamowych w celu zwiększenia wychwytu glutaminianu przez astrocyty w celu zmniejszenia ekscytotoksyczności i zapewnienia neuroprotekcji w modelach udaru i ALS. Inne proponowane cele związane z astrogliozą obejmują manipulowanie kanałami AQP4 , zmniejszenie działania NF-kB lub regulację szlaku STAT3 w celu zmniejszenia skutków zapalnych reaktywnych astrocytów. Astroglioza może być również osłabiona przez hamowanie odpowiedzi mikroglejozy. Jednym z godnych uwagi inhibitorów aktywacji mikrogleju jest minocyklina , która jest znanym supresorem astrogliozy. Wykazano również, że inhibitor cyklu komórkowego, olomoucyna, hamuje proliferację mikrogleju i astrogleju, a także tworzenie blizn glejowych. Przyszłe kierunki identyfikacji nowych strategii terapeutycznych muszą dokładnie uwzględniać złożony zestaw czynników i mechanizmów sygnalizacyjnych kierujących odpowiedzią glejozy, szczególnie na różnych etapach po uszkodzeniu iw różnych stanach chorobowych.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja