Topotekan - Topotecan

Topotekan
Topotecan.svg
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Hyacamtin, Potactasol
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a610007
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji		 Wlew dożylny , doustnie ( kapsułki )
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 31,4% u ludzi
Wiązanie białek 35%
Metabolizm Wątroba
Okres półtrwania eliminacji 2-3 godziny
Wydalanie Nerka
Identyfikatory
  • ( S )-10-[(dimetyloamino)metylo]-4-etylo-4,9-dihydroksy- 1H -pirano[3',4':6,7]indolizyno[1,2- b ]chinolina-3, Monochlorowodorek 14( 4H , 12H )-dionu
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.213.372 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 23 H 23 N 3 O 5
Masa cząsteczkowa 421.453  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • O=C\1N4\C(=C/C2=C/1COC(=O)[C@]2(O)CC)c3nc5c(cc3C4)c(c(O)cc5)CN(C)C
  • InChI=1S/C23H23N3O5/c1-4-23(30)16-8-18-20-12(9-26(18)21(28)15(16)11-31-22(23)29)7- 13-14(10-25(2)3)19(27)6-5-17(13)24-20/h5-8,27,30H,4,9-11H2,1-3H3/t23-/m0 /s1 sprawdzaćTak
  • Klucz: UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Topotekan , sprzedawany między innymi pod marką Hycamtin , jest lekiem chemioterapeutycznym będącym inhibitorem topoizomerazy . Jest syntetycznym, rozpuszczalnym w wodzie analogiem naturalnego związku chemicznego kamptotecyny . Stosuje się go w postaci jego chlorowodorku, soli do leczenia raka jajnika , raka płuc i innych rodzajów nowotworów.

Po tym, jak GlaxoSmithKline otrzymało ostateczne zatwierdzenie przez FDA dla topotekanu w dniu 15 października 2007 r., stał się pierwszym inhibitorem topoizomerazy I do stosowania doustnego.

Zastosowania

Zastosowania eksperymentalne

Począwszy od roku 2016, eksperymenty były w toku dla Neuroblastoma , Pnia Mózgu glejaka , mięsaka Ewinga i zespołem Angelmana jest . Ponadto, topotekan eksperymentalnie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc , rak jelita grubego , rak piersi , chłoniaki nieziarnicze , rak endometrium i skąpodrzewiak .

Zespół Angelmana

Zespół Angelmana jest zaburzeniem neurogenetycznym charakteryzującym się poważnymi opóźnieniami rozwojowymi, drgawkami, zaburzeniami mowy i upośledzeniami fizycznymi. Jest to choroba epigenetyczna i inne metody leczenia skupiają się na objawach. Jest to spowodowane delecją lub mutacją matczynego allelu ligazy białka ubikwityny E3A. UBE3A ulega ekspresji w większości tkanek ciała. Jednak w neuronach eksprymowana jest tylko matczyna kopia genu. UBE3A znajduje się na chromosomie 15, a ojcowska kopia genu jest genetycznie imprintowana i wyciszana przez antysensowny transkrypt RNA . Centrum kontroli kopii matczynej genu jest zmetylowane, hamując transkrypcję w kierunku antysensownym, podczas gdy centrum kontroli kopii ojcowskiej jest niemetylowane.

Leczenie polega na wyciszeniu ojcowskiego allelu, co umożliwia transkrypcję normalnego ojcowskiego allelu UBE3A. UBE3A, w normalnym funkcjonowaniu, dodaje łańcuchy ubikwityny do białek, aby kierować niepotrzebne lub uszkodzone białka do degradacji przez proteasom .

16 inhibitorów topoizomerazy ucisza ojcowski UBE3A. Topoizomerazy to enzymy regulujące rozwijanie DNA. Spośród tych 16 inhibitorów stwierdzono, że topotekan indukuje najsilniejszą regulację w górę UBE3A. Enzymy wiążą się z DNA i przecinają szkielet fosforanowy, umożliwiając rozwinięcie DNA. Topotekan wycisza ojcowski allel UBE2A poprzez redukcję transkrypcji antysensownego transkryptu. Topotekan hamuje topoizomerazę I, przywracając poziomy UBE3A do zakresu typu dzikiego w hodowanych neuronach mielonych.

Myszy transgeniczne ze znacznikiem fluorescencyjnym UBE3A wykorzystano do przetestowania skuteczności nie wyciszania kopii ojcowskiej. W testach in vivo na myszach topotekan wpływał na hipokamp , prążkowie i korę mózgową, ale nie na móżdżek, chyba że podano wyższą dawkę (21,6 mikrograma/godzinę przez pięć dni). Badanie sugerowało, że inhibitory topoizomerazy mogą potencjalnie wytwarzać normalnie funkcjonujące białko UBE3A. Większość objawów związanych z zespołem Angelmana jest tradycyjnie leczona za pomocą logopedii , fizykoterapii i terapii zajęciowej . Często przepisywane są leki przeciwpadaczkowe, ponieważ napady padaczkowe są częstym objawem zespołu Angelmana. Te zabiegi mają na celu tylko objawy.

Lek ten był podawany pacjentom chorym na raka. Był dobrze tolerowany przez pacjentów pediatrycznych i dorosłych.

Mechanizm akcji

Topotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny . Kamptotecyna to naturalny produkt pozyskiwany z kory drzewa Camptotheca acuminata . Topoizomeraza-I jest enzymem jądrowym, który łagodzi naprężenia skrętne w DNA poprzez otwieranie pęknięć pojedynczych nici. Gdy topoizomeraza-I utworzy pęknięcie pojedynczej nici, DNA może obracać się przed postępującym widelcem replikacyjnym. W środowiskach fizjologicznych topotekan pozostaje w równowadze ze swoją nieaktywną formą karboksylanową. Aktywna forma laktonowa topotekanu interkaluje pomiędzy zasadami DNA w kompleksie rozszczepiania topoizomerazy-I. Wiązanie topotekanu w kompleksie rozszczepiającym zapobiega ponownej ligacji naciętej nici DNA przez topoizomerazę-I po uwolnieniu szczepu. Ta interkalacja zatem wyłapuje topoizomerazę-I w kompleksie rozszczepiającym związanym z DNA. Kiedy widełki replikacyjne zderzają się z uwięzioną topoizomerazą-I, następuje uszkodzenie DNA. Nieprzerwane pęknięcia nici DNA i komórki ssaków nie są w stanie skutecznie naprawić tych pęknięć podwójnej nici. Akumulacja uwięzionych kompleksów topoizomerazy-I jest znaną odpowiedzią na bodźce apoptotyczne. To zakłócenie zapobiega replikacji DNA i ostatecznie prowadzi do śmierci komórki. Proces ten prowadzi do pęknięć nici DNA, co prowadzi do apoptozy . Podawanie topotekanu zmniejsza jego cel, topoizomerazę-I; dlatego jest dozowany w celu maksymalizacji skuteczności i zminimalizowania związanej z tym toksyczności. Topotekan jest często podawany w skojarzeniu z paklitakselem jako leczenie pierwszego rzutu w rozległym drobnokomórkowym raku płuc .

Skutki uboczne

  • Mielosupresja, w szczególności neutropenia, leukopenia, niedokrwistość i trombocytopenia
  • Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej i zaparcia
  • Zwiększona podatność na infekcje
  • Astenia

Wersje ogólne

W Unii Europejskiej zatwierdzono dwie wersje generyczne. W listopadzie 2010 amerykańska FDA zatwierdziła wersję generyczną.

Bibliografia

Źródła

Zewnętrzne linki