Immunoglobulina E - Immunoglobulin E
Immunoglobulina E ( IgE ) to rodzaj przeciwciała (lub „ izotyp ” immunoglobuliny (Ig) ), który występuje tylko u ssaków . IgE jest syntetyzowane przez komórki plazmatyczne . Monomery IgE składają się z dwóch łańcuchów ciężkich (łańcuch ε) i dwóch łańcuchów lekkich, przy czym łańcuch ε zawiera 4 domeny stałe podobne do Ig (Cε1-Cε4). Uważa się , że IgE jest ważną częścią odpowiedzi immunologicznej przeciwko zakażeniu niektórymi robakami pasożytniczymi , w tym Schistosoma mansoni , Trichinella spiralis i Fasciola hepatica . IgE także stosować w obronie immunologicznej przeciw pewnych pierwotniakowych pasożytów , takich jak Plasmodium falciparum . IgE mogło ewoluować jako obrona chroniąca przed jadem.
IgE odgrywa również zasadniczą rolę w nadwrażliwości typu I , która objawia się w różnych chorobach alergicznych, takich jak astma alergiczna , większość rodzajów zapalenia zatok , alergiczny nieżyt nosa , alergie pokarmowe oraz określone rodzaje przewlekłej pokrzywki i atopowego zapalenia skóry . IgE odgrywa również kluczową rolę w odpowiedziach na alergeny, takie jak: reakcje anafilaktyczne na leki, użądlenia pszczół i preparaty antygenowe stosowane w immunoterapii odczulającej .
Chociaż IgE jest zazwyczaj najrzadszym izotypem — poziomy IgE w surowicy krwi u zdrowego („ nieatopowego ”) osobnika wynoszą tylko 0,05% stężenia Ig, w porównaniu do 75% dla IgG przy 10 mg/ml, które są izotypami odpowiada za większość klasycznej adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej — jest zdolna do wywołania anafilaksji , jednej z najszybszych i najcięższych reakcji immunologicznych.
Odkrycie
IgE jednocześnie odkryta w 1966 i 1967 roku przez dwóch niezależnych grup: Kimishige Ishizaka i jego żony Teruko Ishizaka na dzieci za Asthma Research Institute and Hospital w Denver , Colorado , a przez SGO Johansson i Hans Bennich w Uppsala , Szwecja . Ich wspólny artykuł został opublikowany w kwietniu 1969 roku.
Receptory
IgE pobudza reakcję alergiczną, w której pośredniczy IgE, wiążąc się z receptorami Fc znajdującymi się na powierzchni komórek tucznych i bazofilów . Receptory Fc znajdują się również na eozynofilach , monocytach , makrofagach i płytkach krwi u ludzi. Istnieją dwa rodzaje receptorów Fcε:
- FcεRI (receptor Fcε typu I), receptor IgE o wysokim powinowactwie
- FcsRII (receptor II Fcε), znany również jako CD23, niskie powinowactwo receptor IgE
IgE może zwiększać ekspresję obu typów receptorów Fcε. FcεRI ulega ekspresji na komórkach tucznych, bazofilach i komórkach dendrytycznych prezentujących antygen zarówno u myszy, jak iu ludzi. Wiązanie antygenów do IgE już związanych przez FcεRI na komórkach tucznych powoduje sieciowanie związanej IgE i agregację podstawowego FcεRI, prowadząc do degranulacji (uwalniania mediatorów) i wydzielania kilku typów cytokin typu 2, takich jak interleukina (IL)-3 i czynnik komórek macierzystych (SCF), które pomagają komórkom tucznym przetrwać i gromadzić się w tkankach, oraz IL-4 , IL-5 , IL-13 i IL-33 , które z kolei aktywują grupę 2 . wrodzone komórki limfoidalne ( ILC2 lub naturalne komórki pomocnicze). Bazofile mają wspólnego progenitora krwiotwórczego z komórkami tucznymi; po sieciowaniu ich powierzchniowo związanych IgE przez antygeny uwalniają również cytokiny typu 2, w tym IL-4 i IL-13 oraz inne mediatory zapalne. Receptor o niskim powinowactwie (Fc?RII) jest zawsze wyrażany na komórkach B ; IL-4, ale może wywoływać jego ekspresję na powierzchni makrofagów, eozynofili, płytek krwi i niektóre komórki T .
Funkcjonować
Hipoteza pasożytnicza
Izotyp IgE ewoluował wraz z bazofilami i komórkami tucznymi w obronie przed pasożytami, takimi jak robaki pasożytnicze (takie jak Schistosoma), ale może być również skuteczny w infekcjach bakteryjnych. Badania epidemiologiczne wykazują, że poziom IgE jest podwyższony w przypadku zakażenia Schistosoma mansoni , Necator americanus i nicieniami u ludzi. Jest to najprawdopodobniej korzystne w usuwaniu tęgoryjców z płuc.
Hipoteza toksynowa choroby alergicznej
W 1981 roku Margie Profet zasugerowała, że reakcje alergiczne wyewoluowały jako ostatnia linia obrony przed jadem . Choć w tamtym czasie kontrowersyjne, nowa praca potwierdza niektóre poglądy Profeta na temat adaptacyjnej roli alergii jako obrony przed szkodliwymi toksynami.
W 2013 roku okazało się, że przeciwciała IgE odgrywają zasadniczą rolę w nabytej odporności na jad pszczoły miodnej i jad żmii Russella . Autorzy doszli do wniosku, że „mała dawka jadu pszczelego nadawała odporność na znacznie większą, śmiertelną dawkę” i „ten rodzaj swoistej dla jadu, związanej z IgE, adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej rozwinął się, przynajmniej w kategoriach ewolucyjnych, w celu ochrony gospodarza przed potencjalnie toksyczne ilości jadu, takie jak gdyby zwierzę napotkało całe gniazdo pszczół lub w przypadku ukąszenia węża”. Głównym alergenem jadu pszczoły ( fosfolipazy A2 ) indukuje T h 2 odpowiedzi immunologiczne związane z produkcją przeciwciał IgE, które mogą „zwiększają odporność myszy prowokacją potencjalnie śmiertelnych dawek.”
Rak
Chociaż nie jest to jeszcze dobrze poznane, IgE może odgrywać ważną rolę w rozpoznawaniu raka przez układ odpornościowy , w którym korzystna byłaby stymulacja silnej odpowiedzi cytotoksycznej przeciwko komórkom wykazującym jedynie niewielkie ilości wczesnych markerów nowotworowych. Gdyby tak było, terapie anty-IgE, takie jak omalizumab (w przypadku alergii), mogą mieć pewne niepożądane skutki uboczne. Jednak w niedawnym badaniu, które przeprowadzono na podstawie zbiorczej analizy z wykorzystaniem kompleksowych danych z 67 badań klinicznych I-IV fazy I-IV dotyczących omalizumabu w różnych wskazaniach, stwierdzono, że związek przyczynowy między terapią omalizumabem a nowotworem złośliwym jest mało prawdopodobny.
Rola w chorobie
Osoby z atopią mogą mieć nawet dziesięciokrotnie wyższy poziom IgE we krwi (podobnie jak osoby cierpiące na zespół hiper-IgE ). Jednak może to nie być warunkiem wystąpienia objawów, jak zaobserwowano u astmatyków z prawidłowym poziomem IgE we krwi – ostatnie badania wykazały, że wytwarzanie IgE może zachodzić lokalnie w błonie śluzowej nosa.
IgE, które mogą specyficznie rozpoznawać alergen (zazwyczaj jest to białko, takie jak roztocz Der p 1 , cat Fel d 1 , pyłek trawy lub ambrozji itp.) ma unikalną długotrwałą interakcję z receptorem o wysokim powinowactwie FcεRI, więc że bazofile i komórki tuczne , zdolne do pośredniczenia w reakcjach zapalnych, stają się gotowe do uwalniania substancji chemicznych, takich jak histamina , leukotrieny i niektóre interleukiny. Te substancje chemiczne powodują wiele objawów, które kojarzymy z alergią, takich jak zwężenie dróg oddechowych w astmie , miejscowy stan zapalny w wyprysku , zwiększone wydzielanie śluzu w alergicznym nieżycie nosa i zwiększona przepuszczalność naczyń, co przypuszczalnie umożliwia innym komórkom układu odpornościowego dostęp do tkanek , ale co może prowadzić do potencjalnie śmiertelnego spadku ciśnienia krwi , jak w przypadku anafilaksji .
Wiadomo, że poziom IgE jest podwyższony w różnych chorobach autoimmunologicznych, takich jak SLE , reumatoidalne zapalenie stawów (RA) i łuszczyca , i teoretycznie ma znaczenie patogenetyczne w SLE i RA poprzez wywoływanie reakcji nadwrażliwości.
Uważa się, że regulacja poziomów IgE poprzez kontrolę różnicowania komórek B do komórek plazmatycznych wydzielających przeciwciała obejmuje receptor Fc?RII o „niskim powinowactwie” lub CD23 . CD23 mogą również pozwalać na uproszczenie prezentację antygenu, mechanizm IgE-zależne której limfocyty B z ekspresją CD23 w stanie obecnym alergenu do (i stymulują) swoiste komórki pomocnicze T , powodując utrwalania T h 2 odpowiedzi, jedną z cech, który jest produkcja większej ilości przeciwciał.
Rola w diagnozie
Diagnozę alergii najczęściej przeprowadza się, przeglądając historię medyczną danej osoby i znajdując pozytywny wynik na obecność swoistych IgE alergenu podczas przeprowadzania badania skóry lub krwi. Swoiste testy IgE to sprawdzony test do wykrywania alergii; dowody nie wykazują, że masowe testy IgE lub testy na immunoglobulinę G (IgG) mogą wspierać diagnozę alergii.
Leki celujące w szlak IgE
Obecnie choroby alergiczne i astmę zazwyczaj leczy się jednym lub więcej z następujących leków: (1) leki przeciwhistaminowe i przeciwleukotrienowe , które antagonizują mediatory zapalne, histaminę i leukotrieny, (2) kortykosteroidy miejscowe lub ogólnoustrojowe (doustne lub wstrzykiwane) , które hamują szerokie spektrum mechanizmów zapalnych, (3) krótko lub długo działające leki rozszerzające oskrzela , które rozluźniają mięśnie gładkie zwężonych dróg oddechowych w astmie, lub (4) stabilizatory komórek tucznych , które hamują degranulację komórek tucznych, która jest normalnie wyzwalana przez wiązanie IgE FcεRI . Wiadomo, że długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów powoduje wiele poważnych skutków ubocznych i zaleca się ich unikanie, jeśli dostępne są alternatywne terapie.
IgE, szlak syntezy IgE i szlak alergiczny/zapalny, w którym pośredniczy IgE, są ważnymi celami w interweniowaniu w patologiczne procesy alergii, astmy i innych chorób, w których pośredniczy IgE. Szlak różnicowania i dojrzewania limfocytów B, który ostatecznie generuje komórki plazmatyczne wydzielające IgE, przechodzi przez pośrednie etapy limfoblastów B wyrażających IgE i obejmuje interakcję z komórkami B pamięci wyrażającymi IgE. Tanox , firma biotechnologiczna z siedzibą w Houston w Teksasie, zaproponowała w 1987 r., że poprzez celowanie w IgE związane z błoną (mIgE) na limfoblasty B i komórki B pamięci, komórki te mogą zostać poddane lizie lub obniżonej regulacji, co prowadzi do zahamowania produkcji antygenowo swoiste IgE, a tym samym przesunięcie równowagi immunologicznej w kierunku mechanizmów innych niż IgE. Opracowano dwa podejścia ukierunkowane na szlak IgE i oba są aktywnie rozwijane. W pierwszym podejściu przeciwciało anty-IgE, lek omalizumab (nazwa handlowa Xolair ) rozpoznaje IgE niezwiązane z jego receptorami i służy do neutralizacji lub usunięcia istniejącego IgE i zapobiegania jego wiązaniu się z receptorami na komórkach tucznych i bazofilach. Xolair został zatwierdzony w wielu krajach do leczenia ciężkiej, uporczywej astmy alergicznej. Został również zatwierdzony w marcu 2014 roku w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych do leczenia przewlekłej pokrzywki spontanicznej , której nie można odpowiednio leczyć lekami przeciwhistaminowymi H1 . W drugim podejściu przygotowano przeciwciała specyficzne dla domeny 52 reszt aminokwasowych, określane jako CεmX lub M1' (prim M1), obecne tylko na ludzkim mIgE na komórkach B, a nie na wolnej, rozpuszczalnej IgE, i są rozwój kliniczny w leczeniu alergii i astmy. Humanizowane przeciwciało anty-M1', quilizumab , jest w fazie IIb badania klinicznego.
W 2002 roku naukowcy z Randall Division of Cell and Molecular Biophysics określili strukturę IgE. Zrozumienie tej struktury (która jest nietypowa dla innych izotypów, ponieważ jest silnie wygięta i asymetryczna) oraz interakcji IgE z receptorem FcεRI umożliwi opracowanie nowej generacji leków przeciwalergicznych, które starają się zakłócać interakcję IgE-receptor. Możliwe jest zaprojektowanie terapii tańszych niż przeciwciała monoklonalne (na przykład leki drobnocząsteczkowe), które wykorzystują podobne podejście do hamowania wiązania IgE z jego receptorem.