Blaszki amyloidowe - Amyloid plaques

Barwienie immunologiczne beta amyloidu wykazujące blaszki amyloidowe (brązowy).

Płytek amyloidowych (znanych również jako płytki neurytyczne , płytek Ap lub starczych blaszek ) są zewnątrzkomórkowe złogi do beta amyloidu (Ap) białek przede wszystkim w istocie szarej mózgu. Zwyrodnieniowe elementy neuronalne oraz obfitość mikrogleju i astrocytów mogą być związane z płytkami amyloidowymi. Niektóre blaszki powstają w mózgu w wyniku starzenia się (starzenia), ale duża liczba blaszek i splątków neurofibrylarnych są charakterystycznymi cechami choroby Alzheimera . Nieprawidłowe neuryty w płytkach amyloidowych są kręte, często nabrzmiałe aksony i dendryty . Neuryty zawierają różnorodne organelle i szczątki komórkowe, a wiele z nich zawiera charakterystyczne sparowane włókna spiralne , ultrastrukturalny składnik splątków neurofibrylarnych. Tabliczki mają bardzo zmienny kształt i rozmiar; w skrawkach tkanek wybarwionych immunologicznie pod kątem Aβ zawierają one krzywą logarytmiczno-normalnego rozkładu wielkości ze średnią powierzchnią płytki 400-450 mikrometrów kwadratowych (µm²). Szczególnie liczne są najmniejsze płytki (poniżej 200 µm²), które często składają się z rozproszonych złogów Aβ. Widoczny rozmiar blaszek zależy od rodzaju barwnika użytego do ich wykrycia oraz od płaszczyzny, przez którą są one cięte do analizy pod mikroskopem. Blaszki tworzą się, gdy Aβ źle się fałduje i agreguje w oligomery i dłuższe polimery , z których te ostatnie są charakterystyczne dla amyloidu . Uważa się, że nieprawidłowo sfałdowany i zagregowany Aβ jest neurotoksyczny , zwłaszcza w stanie oligomerycznym.

Historia

W 1892 Paul Blocq i Gheorghe Marinescu po raz pierwszy opisali obecność blaszek w istocie szarej. Określali blaszki jako „guzki stwardnienia nerwowo-glejowego”. W 1898 roku Emil Redlich zgłosił blaszki miażdżycowe u trzech pacjentów, z których dwóch miało klinicznie potwierdzoną demencję . Redlich użył terminu „stwardnienie prosówkowe” do opisania blaszek, ponieważ sądził, że przypominają nasiona prosa, i jako pierwszy określił zmiany jako „blaszki”. Na początku XX wieku Oskar Fischer zauważył ich podobieństwo do promieniowców „Drusen” (zmiany przypominające geodezy), co skłoniło go do nazwania procesu zwyrodnieniowego „drusige Nekrose”. Aloisowi Alzheimerowi często przypisuje się pierwsze powiązanie blaszek miażdżycowych z demencją w prezentacji z 1906 r. (opublikowanej w 1907 r.), ale ten krótki raport skupiał się głównie na splątkach neurofibrylarnych, a blaszki zostały jedynie krótko wymienione. Pierwszy merytoryczny opis blaszek przez Alzheimera pojawił się w 1911 roku. Z kolei Oskar Fischer opublikował serię obszernych badań blaszek i demencji w latach 1907, 1910 i 1912. W 1911 Max Bielschowsky zaproponował amyloidowy charakter złogów nazębnych. Potwierdził to później Paul Divry, który wykazał, że blaszki zabarwione barwnikiem Congo Red wykazują optyczną właściwość dwójłomności , która jest charakterystyczna dla amyloidów w ogóle. W 1911 roku Teofil Simchowicz wprowadził termin „blaszki starcze” na oznaczenie ich częstej obecności w mózgach osób starszych. W 1968 r. analiza ilościowa przeprowadzona przez Gary'ego Błogosławionego, Bernarda Tomlinsona i Martina Rotha potwierdziła związek blaszek starczych z demencją . Henryk Wiśniewski i Robert Terry ukuli termin „blaszki neurytyczne” w 1973 roku, aby określić blaszki, które obejmują nieprawidłowe procesy neuronalne (neuryty). Ważnym postępem w 1984 i 1985 była identyfikacja Aβ jako białka tworzącego rdzenie łysinek. Odkrycie to doprowadziło do stworzenia nowych narzędzi do badania blaszek miażdżycowych, w szczególności przeciwciał przeciwko Aβ, i stanowiło molekularny cel dla opracowania potencjalnych terapii choroby Alzheimera. Znajomość sekwencji aminokwasowej Aβ umożliwiła również naukowcom odkrycie mutacji genetycznych powodujących autosomalną dominującą chorobę Alzheimera, z których wszystkie zwiększają prawdopodobieństwo agregacji Aβ w mózgu.

Pokolenie amyloidu beta

Amyloid beta (Aβ) to małe białko, najczęściej o długości 40 lub 42 aminokwasów, które jest uwalniane z dłuższego białka macierzystego zwanego białkiem prekursorowym Aβ (APP). APP jest wytwarzany przez wiele typów komórek w ciele, ale szczególnie obficie występuje w neuronach . Jest to jednoprzejściowe białko transbłonowe , czyli jednorazowo przechodzi przez błony komórkowe . Segment Aβ APP znajduje się częściowo w błonie, a częściowo na zewnątrz membrany. Aby uwolnić Aβ, APP jest kolejno rozszczepiany przez dwa enzymy : po pierwsze przez beta-sekretazę (lub enzym rozszczepiający β-amyloid (BACE)) poza błoną, a po drugie przez sekretazę gamma (γ-sekretazę), kompleks enzymatyczny w błonie . Sekwencyjne działanie tych sekretaz powoduje, że fragmenty białka Aβ są uwalniane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Wyładowanie Aβ jest zwiększane przez aktywność synaps . Oprócz peptydów Aβ, które mają długość 40 lub 42 aminokwasów, generowanych jest również kilka mniej obfitych fragmentów Aβ. Aβ może być chemicznie modyfikowany na różne sposoby, a długość białka i modyfikacje chemiczne mogą wpływać zarówno na jego skłonność do agregacji, jak i jego toksyczność.

Identyfikacja

Dwie płytki amyloidowe z mózgu pacjenta z chorobą Alzheimera. Na tej mikrofotografii neuryty są wybarwiane na ciemny kolor metodą srebra Naoumenko-Feigina , a elementy różowe (w tym rdzenie blaszki miażdżycowej) są wybarwiane kwasem nadjodowym metodą Schiffa (PAS). Pręt ma długość 20 mikronów (0,02 mm).

Blaszki amyloidowe są widoczne pod mikroskopem świetlnym przy użyciu różnych technik barwienia, w tym barwienia srebrem , czerwienią Kongo , tioflawiną , fioletem krezylowym , reakcji PAS i luminescencyjnymi sprzężonymi oligotiofenami (LCO). Metody te często barwią różne składniki blaszek i różnią się pod względem czułości Łysinki można również wizualizować immunohistochemicznie za pomocą przeciwciał skierowanych przeciwko Aβ lub innym składnikom zmian. Barwniki immunohistochemiczne są szczególnie przydatne, ponieważ są zarówno wrażliwe, jak i specyficzne dla antygenów związanych z płytkami.

Kompozycja

Złogi Aβ, które zawierają płytki amyloidowe, mają różną wielkość i wygląd. Pod mikroskopem świetlnym ich rozmiary wahają się od małych, delikatnych nagromadzeń o średnicy kilku mikronów do znacznie większych gęstych lub rozproszonych mas. Tak zwane „klasyczne blaszki” składają się ze zwartego rdzenia Aβ-amyloidowego otoczonego koroną nieco mniej gęsto upakowanego Aβ. Klasyczne blaszki obejmują również nieprawidłowe, nabrzmiałe procesy neuronalne ( neuryty ) pochodzące z wielu różnych typów neuronów, wraz z aktywowanymi astrocytami i mikroglejem . Nieprawidłowe neuryty i aktywowane komórki glejowe nie są typowe dla większości rozlanych blaszek i sugerowano, że rozlane złogi są wczesnym etapem rozwoju blaszek.

Rozkład anatomiczny

Dietmar Thal i jego współpracownicy zaproponowali sekwencję etapów powstawania blaszek w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera. W fazie 1 blaszki pojawiają się w korze nowej ; w fazie 2 pojawiają się w korze alokacji , hipokampie i ciele migdałowatym ; w fazie 3 zajęte są jądra podstawne i międzymózgowie ; w fazie 4 blaszki pojawiają się w śródmózgowiu i rdzeniu przedłużonym ; aw fazie 5 pojawiają się w moście i móżdżku . Tak więc w schyłkowej fazie choroby Alzheimera blaszki można znaleźć w większości części mózgu. Są rzadkie w rdzeniu kręgowym .

Formacja i rozprzestrzenianie się

Prawidłowe funkcjonowanie Aβ nie jest pewne, ale blaszki powstają, gdy białko ulega nieprawidłowemu fałdowaniu i zaczyna gromadzić się w mózgu w procesie szablonowania molekularnego („zaszczepianie”). Mathias Jucker i Lary Walker porównali ten proces do powstawania i rozprzestrzeniania się prionów w chorobach znanych jako gąbczaste encefalopatie lub choroby prionowe . Zgodnie z paradygmatem prionowym, niektóre białka nieprawidłowo fałdują się w kształty, które są bogate w drugorzędową strukturę beta-kartki . W tym stanie powodują, że inne białka tego samego typu przyjmują tę samą nienormalną strukturę bogatą w beta-kartki. Źle sfałdowane białka sklejają się ze sobą, ostatecznie układając się razem, tworząc oligomery, które łączą się ze sobą, tworząc włókienka amyloidu, które są typowe dla dojrzałych płytek.

Zaangażowanie w chorobę

Obfite blaszki Aβ, wraz ze splotami neurofibrylarnymi składającymi się z zagregowanego białka tau , to dwie zmiany wymagane do neuropatologicznej diagnozy choroby Alzheimera. Chociaż liczba splątków neurofibrylarnych silniej koreluje ze stopniem demencji niż liczba blaszek, odkrycia genetyczne i patologiczne wskazują, że Aβ odgrywa kluczową rolę w ryzyku, wystąpieniu i progresji choroby Alzheimera. Szczególnie ważne są dłuższe (42 aminokwasy) rodzaje Aβ znane jako Aβ42. Podwyższone poziomy Aβ, jak również wzrost stosunku Aβ42 do postaci 40-aminokwasowej (Aβ40), są ważnymi wczesnymi zdarzeniami w patogenezie choroby Alzheimera.

Do niedawna diagnoza choroby Alzheimera wymagała mikroskopowej analizy blaszek i splątków w tkance mózgowej, zwykle podczas autopsji. Jednakże płytki Aβ (wraz z mózgową angiopatią Aβ-amyloidową ) można teraz wykryć w mózgach żywych osobników. Odbywa się to poprzez przygotowanie radioznakowanych środków, które po wprowadzeniu do krwiobiegu wiążą się selektywnie ze złogami Aβ w mózgu. Te ligandy przekraczania bariery krew-mózg i dołączyć do zagregowanego Ap i ich zatrzymywanie w mózgu oceniano za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Ponadto obecność blaszek i splątków można oszacować, mierząc ilości białek Aβ i tau w płynie mózgowo-rdzeniowym .

Występowanie

Prawdopodobieństwo pojawienia się blaszek w mózgu wzrasta wraz z wiekiem. Od 60. roku życia (10%) do 80. roku życia (60%) odsetek osób z blaszkami starczymi wzrasta liniowo. Kobiety nieco częściej mają płytki nazębne niż mężczyźni. Zarówno blaszki miażdżycowe, jak i choroba Alzheimera są również częstsze u starzejących się osób z trisomią -21 ( zespół Downa ). Uważa się, że wynika to z nadmiernej produkcji Aβ, ponieważ gen APP znajduje się na chromosomie 21, który w zespole Downa występuje w trzech kopiach.

Blaszki amyloidowe naturalnie występują w starzejących się mózgach gatunków innych niż ludzie, od ptaków po małpy człekokształtne. U naczelnych innych niż człowiek, które są najbliższymi biologicznymi krewnymi człowieka, płytki zostały znalezione we wszystkich zbadanych dotychczas gatunkach. Jednak splątki neurofibrylarne są rzadkie i nie wykazano, aby żaden gatunek inny niż człowiek miał demencję wraz z całkowitą neuropatologią choroby Alzheimera.

Badania

Badania zostały ukierunkowane na zrozumienie biochemicznych , cytologicznych i zapalnych cech blaszek miażdżycowych, określenie sposobu powstawania i proliferacji blaszek w mózgu, identyfikację genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka, odkrycie metod ich wykrywania w żywym mózgu oraz opracowanie strategii terapeutycznych zapobiegania lub ich usunięcie. Badania nad tworzeniem i proliferacją płytek amyloidowych zostały przyspieszone dzięki opracowaniu genetycznie zmodyfikowanych modeli mysich. Mimo pewnych ograniczeń modele te przyczyniły się również do odkrycia nowych strategii terapeutycznych. Na przykład, za pomocą transgenicznych modeli gryzoni zidentyfikowano rosnącą różnorodność terapii, które zmniejszają poziomy Aβ i liczbę płytek w mózgu . Strategie te obejmują podejścia immunoterapeutyczne i inhibitory sekretaz, które uwalniają Aβ z APP. Takie terapie są obecnie oceniane klinicznie pod kątem leczenia choroby Alzheimera. Dotychczasowe odkrycia wskazują, że usuwanie blaszek miażdżycowych u pacjentów z demencją przynosi niewielkie korzyści, prawdopodobnie dlatego, że mózg jest poważnie uszkodzony przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby Alzheimera. Tworzenie płytek za pośrednictwem mikrogleju może w rzeczywistości być korzystne przez kapsułkowanie Aβ w gęstych rdzeniach płytek. Z tego powodu wielu badaczy uważa, że ​​wcześniejsze hamowanie agregacji Aβ i tworzenia blaszek jest potrzebne do spowolnienia lub zapobiegania tauopatii i demencji w chorobie Alzheimera. Inne badania mają na celu zrozumienie stanu zapalnego, który jest często związany z płytkami lub identyfikację środowiskowych, fizjologicznych i genetycznych czynników ryzyka powstawania płytki nazębnej i choroby Alzheimera.

Zobacz też

• Proteopatia

Bibliografia

Dalsza lektura

• Jellingera KA (2005). "Neurodegeneracyjne Erkrankungen (ZNS) - Eine aktuelle Übersicht" (PDF) . Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie . 6 (1): 9-18.
• Cruz L, Urbanc B, Buldyrev SV, et al. (lipiec 1997). „Agregacja i dezagregacja blaszek starczych w chorobie Alzheimera” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 94 (14): 7612–6. Kod Bibcode : 1997PNAS...94.7612C . doi : 10.1073/pnas.94.14.7612 . PMC  23870 . PMID  9207140 .