BIA 10-2474 - BIA 10-2474

BIA 10-2474
Bia102474 poprawione.svg
Dane kliniczne
Drogi
administracji		 Doustny
Status prawny
Status prawny
Identyfikatory
  • 1-tlenek 3-(1-(cykloheksylo(metylo)karbamoilo)-1H-imidazol-4-ilo)pirydyny
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 16 H 20 N 4 O 2
Masa cząsteczkowa 300,362  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • O=C(N1C=C(C2=C[N+]([O-])=CC=C2)N=C1)N(C3CCCCC3)C
  • InChI=1S/C16H20N4O2/c1-18(14-7-3-2-4-8-14)16(21)19-11-15(17-12-19)13-6-5-9-20( 22)10-13/h5-6,9-12,14H,2-4,7-8H2,1H3
  • Klucz: DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

BIA 10-2474 to eksperymentalny inhibitor hydrolazy amidowej kwasów tłuszczowych opracowany przez portugalską firmę farmaceutyczną Bial-Portela & Ca. SA . Współdziała z ludzkim układem endokannabinoidowym . Lek był opracowywany do leczenia szeregu różnych schorzeń, od zaburzeń lękowych po chorobę Parkinsona , a także do leczenia przewlekłego bólu związanego ze stwardnieniem rozsianym , rakiem , nadciśnieniem lub leczeniem otyłości . Badanie kliniczne tego leku było w toku w Rennes we Francji w styczniu 2016 r., w którym wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane dotyczące pięciu uczestników, w tym śmierć jednego mężczyzny. Podstawowy mechanizm, który spowodował ostrą neurotoksyczność tej cząsteczki, pozostaje nieznany.

Struktura i działanie

Nazwa chemiczna BIA-10-2474 to 1-tlenek 3-(1-(cykloheksylo(metylo)karbamoilo)-1H-imidazol-4-ilo)pirydyny. BIA 10-2474 jest długo działającym inhibitorem z kwasów tłuszczowych hydrolazy amidu (FAAH) zwiększa poziomy neuroprzekaźnika anandamidu w ośrodkowym układzie nerwowym i w tkankach obwodowych (to znaczy reszty organizmu innych niż mózgu i znieczulenia podpajęczynówkowego przewód ).

W normalnych tkankach enzym FAAH rozkłada anandamid i inne neuroprzekaźniki endokannabinoidowe , które łagodzą ból i mogą wpływać na wzorce jedzenia i snu . Inhibitory FAAH zostały zaproponowane w przypadku szeregu zaburzeń układu nerwowego, w tym zaburzeń lękowych , alkoholizmu , bólu i nudności .

Portugalska firma farmaceutyczna Bial posiada kilka patentów na inhibitory enzymów FAAH . Strukturę i syntezę BIA 10-2474 ujawniono w patencie Bial jako „związek 362”, część rodziny patentów Bial z grudnia 2008 r.

Patent ujawnia ograniczone szczegóły dotyczące BIA 10-2474, głównie wyniki testu przesiewowego dla każdego z kilkuset związków kandydujących do oceny wpływu na aktywność FAAH. W przypadku związku 362 (to znaczy BIA 10-2474), test in vitro w mózgu szczura wykazał jedynie umiarkowane hamowanie FAAH, jednak myszy, którym podawano związek 362 w dawce 3 mg/kg doustnie, miały mniej niż 2% normalnego poziomu aktywności FAAH w zarówno tkanki mózgowe, jak i wątrobowe po 8 godzinach. Hamowanie innych enzymów wpływających na kannabinoidy ( lipaza monoacyloglicerolowa i karboksyloesteraza wątrobowa ) przeprowadzono jako badanie przesiewowe pod kątem selektywności biologicznej dla niewielkiej liczby związków, ale związek 362 nie został uwzględniony. Wyniki te wydają się być wyłącznie danymi skriningowymi o wysokiej przepustowości i nie uwzględniono bardziej miarodajnych danych (takich jak stężenie hamujące ( IC50 ) lub wartości stałej hamowania (Ki), które charakteryzują siłę hamowania cząsteczki lub wiązania się z celem ).

Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Sante (ANSM) donoszą, że związek posiada wartość IC50 szczurzy 1,1-1,7 uM, i że jest 200 razy stężenie konieczne do hamowania z innym inhibitorem FAAH opracowanej przez firmę Pfizer (tj jest znacznie słabszy). Jako taki, ANSM opisał cząsteczkę jako „związek o stosunkowo słabej specyficzności wobec endokannabinoidu FAAH”. W tym samym raporcie ANSM zauważył również, że inhibitor jest nieodwracalny, a nie odwracalny, jak twierdzi producent Bial.

Publikacja struktury chemicznej wzbudziła duże zainteresowanie chemików, a niektórzy podzielili się w Internecie swoją oceną prawdopodobnych interakcji wiązania między BIA 10-2474 a celami in vivo . Co najmniej jedna analiza przy użyciu standardowych pakietów oprogramowania do modelowania wykazała, że ​​chociaż FAAH pojawił się jako główny cel BIA 10-2474, wiele innych białek również zostało wysoko ocenionych. Te inne cele obejmowały deacetylazy histonowe , receptor białkowy stymulujący makrofagi i hormonowrażliwą lipazę .

Chociaż dokładny mechanizm działania prowadzący do toksyczności BIA 10-2474 pozostaje nieznany, w końcowym raporcie Komitetu ANSM stwierdzono, że jest to prawdopodobnie jeden z dwóch możliwych mechanizmów: „hamowanie innych hydrolaz serynowych lub szkodliwe skutki ze strony grupy opuszczającej imidazol-pirydynę ”. W raporcie sformułowano również teorię, że ta grupa opuszczająca „może wytwarzać izocyjanian, z którym prawdopodobnie wiąże się wiele białek mózgu”. Artykuł naukowy z 2017 r. sugerował, że nietypowa aktywność BIA 10-2474 może wpływać na metabolizm lipidów w neuronach.

Badania przedkliniczne

Zgodnie z oświadczeniem firmy, projekt opracowania inhibitorów FAAH został zainicjowany przez Bial w 2005 roku, a badania nad tym związkiem rozpoczęły się w 2009 roku od przedklinicznej oceny farmakologicznej i toksykologicznej in vitro i in vivo . Francuski regulator leków (ANSM) opublikował wersję protokołu badania klinicznego po tym, jak gazeta Le Figaro ujawniła (nowszą) wersję. Protokół przedstawia podsumowanie tego , co wydaje się być pełnym pakietem badań farmakodynamicznych , farmakokinetycznych i toksykologicznych , których można oczekiwać , aby wesprzeć pierwsze badanie na ludziach . Producent Bial odmówił prośbie regulatora o udostępnienie broszury badacza i dossier produktu (dossier dochodzeniowego produktu leczniczego; IMPD), powołując się na francuskie prawo dotyczące tajemnic handlowych.

Komisja ekspertów powołana przez francuski organ regulacyjny ds. leków po badaniu zażądała od Biala wyjaśnienia szeregu kwestii przedklinicznych.

Farmakodynamika i farmakokinetyka

Jeśli chodzi o farmakodynamikę zwierząt , protokół badania donosi, że aktywność biologiczną BIA 10-2474 przetestowano w modelach skuteczności predykcyjnej w leczeniu bólu. „BIA 10-2474 wytworzył działanie przeciwbólowe / przeciwzapalne w testach formalin-paw i Tail-Flick na myszach w sposób zależny od czasu i dawki. BIA 10-2474 również znacząco nasilał antynocyceptywne działanie egzogennego anandamidu w mysich testach Formalina-Paw i Tail-Flick”. Innymi słowy, BIA 10-2474 działał jako środek przeciwbólowy u myszy przy użyciu dwóch różnych testów (efekt „przeciwbólowy/przeciwzapalny”); a u myszy, którym podano dawkę neuroprzekaźnika anandamidu, BIA 10-2474 poprawił również jego działanie w odrętwiającym bólu (efekt „antynocyceptywny”). Komisja ekspertów ANSM uznała, że ​​jest to niewystarczająca podstawa do rozpoczęcia badań na ludziach i że uzasadnione są dalsze dowody BIA 10-2474 jako środka przeciwbólowego. W raporcie końcowym Komitetu zauważono, że w rzeczywistości pierwotny raport z badania formaliny łapy przedstawiał dodatkowe dane dotyczące komparatora gabapentyny, które pominięto w broszurze badaczy. W końcowym raporcie ANSM stwierdzono, że „dawki stosowane w tych testach znacznie się różnią (od 0,3 do 10 mg/kg), bez możliwości prześledzenia krzywej dawka-efekt lub oszacowania skutecznej dawki 50 (co jest zaskakującą wadą)” .

Pod względem farmakokinetyki zwierzęcej , u szczurów i psów, którym podano radioznakowaną dawkę BIA 10-2474, lek był wykrywalny we krwi do jednego dnia później (doustnie lub dożylnie). Nie zgłoszono biodostępności po podaniu doustnym . Terminal półtrwania (Trwałość we krwi) z BIA 10-2474 u szczurów był 45 godzin (doustnie) lub 4 godziny (IV) i psów było 104 godzin (doustnie) lub 52 godzin (IV). Autorzy nie przewidzieli prawdopodobnego okresu półtrwania u ludzi. Około dwie trzecie całkowitej dawki było wydalane z moczem , około jedna piąta z kałem, a pozostała część była silnie metabolizowana u wszystkich badanych gatunków (szczur, mysz, pies, małpa). Metabolizm BIA 10-2474 był zasadniczo zakończony po 72 godzinach. Główne metabolity nie zostały opisane. W badaniach wykorzystano całkowitą wykrywalną radioaktywność do obliczenia okresu półtrwania i nie oceniano, jaka jego część była spowodowana metabolitami.

Wstępny raport francuskiego Inspektora Generalnego ds. Socjalnych (IGAS) dla francuskiego Ministerstwa Zdrowia zwrócił uwagę na różnicę między okresem półtrwania szczurów po podaniu doustnym a okresem półtrwania IV, a także, że w świetle działań niepożądanych obserwowanych u ludzi przy powtarzanych dawkowania, może to wskazywać na „mechanizm akumulacji”. Osobno, akumulacja BIA 10-2474 podawanego doustnie ludziom była poparta danymi farmakokinetycznymi z samego badania, zweryfikowanymi przez komitet ekspertów ANSM. Cząsteczka wykazywała nieliniową farmakokinetykę w dawkach od 40 do 100 mg, co sugeruje, że szlaki eliminacji uległy nasyceniu, prowadząc do akumulacji.

W końcowym raporcie Komitetu ANSM stwierdzono, że lek ma bardzo stromą krzywą dawka-skutek u ludzi „od braku do prawie całkowitego zahamowania” w wąskim zakresie stężeń. W raporcie stwierdzono również, na podstawie danych klinicznych z badania Rennes, że całkowite zahamowanie przez BIA 10-2474 działało bardzo długo i utrzymywało się znacznie powyżej punktu, w którym nie było już wykrywalne we krwi uczestników badania.

Farmakologia bezpieczeństwa i toksykologia

Protokół przedstawia podsumowanie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa w dwóch gatunkach (szczur, pies) oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u czterech gatunków (13-tygodniowe podprzewlekłe badania na myszach, psach i małpach; 26-tygodniowe przewlekłe badanie na szczurach) . Należy zauważyć, że w którymkolwiek z badań zaobserwowano niewiele zdarzeń niepożądanych, przy czym doustny poziom bez obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL) wahał się od 10 mg/kg/dobę u szczurów do 75 mg/kg/dobę u małp. Autorzy sugerują, że były to maksymalne dawki testowane w tych badaniach, choć nie jest to jasne. Autorzy zgłaszają również brak istotnych efektów w modelach zwierzęcych stosowanych w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa OUN , w których badano dawkę do 300 mg/kg/dobę. W protokole wyznaczono ludzki NOAEL w wysokości 100 mg jako równoważną dawkę u ludzi 26-tygodniowego szczurzego NOAEL, chociaż bez opisu sposobu obliczenia. Przedstawione podsumowanie nie zawiera jednak oceny istotności gatunków zwierząt wybranych do badania (tj. pod względem podobieństw fizjologicznych i genetycznych z ludźmi oraz mechanizmu działania badanego leku). Wczesne doniesienia, że ​​cząsteczkę badano na szympansach, okazały się błędne.

Na przesłuchaniu zwołanym przez ANSM w marcu 2016 r. Bial wyjaśnił, że pozornie obszerne badania toksykologiczne na zwierzętach (i liczba gatunków) wynikały z opóźnienia w rozpoczęciu rozwoju klinicznego, a zatem niektóre badania zostały już zakończone, które nie byłyby wymagane dla badania fazy I. Komisja ANSM nie znalazła dowodów na to, że badania zostały przeprowadzone, ponieważ firma miała wątpliwości co do tolerancji molekuły.

Szczególnie nieobecne w protokole były obliczenia zajętości receptora; przewidywania poziomów nasycenia wiązania ligandów in vivo ; miary powinowactwa do celu lub ocenę interakcji niewiążących z celem, jak sugerowano w europejskich wytycznych dotyczących badań fazy I (w zależności od tego, czy BIA 10-2474 można uznać za wymagające „szczególnego rozważenia”, jak określono w wytycznych). W tych kwestiach komisja ekspertów francuskiego regulatora wskazała, w oparciu o dane IC50 firmy, że całkowite zahamowanie FAAH powinno zostać osiągnięte przy dawce 1,25 mg u ludzi. W rzeczywistości w badaniu przetestowano dawki do 80 razy większe (100 mg BIA 10-2474) niż powinno to być wymagane. Komisja ANSM zażądała również od producenta Bial danych dotyczących powinowactwa enzymów innych niż docelowe.

Chociaż w podsumowaniu protokołu nie odnotowano przypadków zgonu zwierząt podczas badań, komisja ekspertów ANSM poinformowała, że ​​w rzeczywistości kilka małp zmarło lub musiało zostać uśmierconych podczas badań zwiększania dawki oraz że wyjaśnienie ze strony Biala było w toku. Ponadto dwa zwierzęta musiały zostać poddane eutanazji w 13-tygodniowym badaniu na psach z powodu zmian w płucach – oba z grupy otrzymującej najwyższą dawkę. Żadna z tych śmierci zwierząt nie została opisana w protokole badania.

Nie jest jasne, czy Bial ujawnił te niekorzystne wyniki badań na zwierzętach firmie Biotrial lub ANSM we wniosku o pozwolenie na badanie kliniczne.

Wyniki przedstawione w protokole badania nie wyjaśniają rodzaju i ciężkości zdarzeń, które będą później obserwowane w Rennes. Wstępny raport z dochodzenia IGAS, opublikowany przez francuskiego ministra zdrowia w lutym 2016 r., wykazał, że we Francji nie ma prawnego wymogu, aby sponsor badania ujawnił ANSM wszystkie dane przedkliniczne. Minister określił to jako szansę na poprawę. Niemniej jednak, raport IGAS skomentował, że dotychczasowe śledztwo nie znalazło żadnego powodu, aby zarzucić autoryzację badania przez ANSM na podstawie danych przedklinicznych.

W końcowym raporcie Komitetu ANSM stwierdzono, że „żadne aspekty danych, które badał TSSC, nie stanowią sygnału, który prawdopodobnie stanowiłby przeciwwskazanie do podawania ludziom”. Raport jednak skrytykował Bial's Investigator's Brochure: „broszura zawiera wiele błędów, nieścisłości, inwersji liczb lub nieprawidłowego tłumaczenia dokumentów źródłowych, co utrudnia zrozumienie w kilku aspektach. Jest to bardzo zaskakujące, biorąc pod uwagę prawne znaczenie tego dokumentu”.

Badanie kliniczne I fazy

Przegląd

W 2015 r. Biotrial, kontraktowa organizacja badawcza , zainicjowała pierwsze na ludziach badanie BIA 10-2474 na zdrowych ochotnikach, z drugorzędowymi punktami końcowymi w celu zbadania bólu neuropatycznego. Badanie zostało zatwierdzone przez francuski organ regulacyjny ANSM w dniu 26 czerwca 2015 r. oraz przez regionalną komisję etyki w Brześciu w dniu 3 lipca 2015 r. Protokół z badania wyciekł przez Le Figaro, zanim ANSM opublikowała inną wersję. Producent Bial odmówił prośbie regulatora o udostępnienie broszury Badacza i dossier produktu (dokumentacja dotycząca dochodzeniowego produktu leczniczego), powołując się na francuskie prawo dotyczące tajemnic handlowych.

Szczegóły dotyczące próby

Badanie zostało zatytułowane „Podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo, połączone badanie z pojedynczą i wielokrotną rosnącą dawką, obejmujące interakcję z pokarmem, w celu zbadania bezpieczeństwa, tolerancji, profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego BIA 10-2474 u zdrowych ochotników”. Badanie rozpoczęło się 9 lipca 2015 r. w jednym ośrodku w mieście Rennes i rozpoczęło rekrutację 128 zdrowych ochotników, zarówno mężczyzn, jak i kobiet w wieku od 18 do 55 lat. przebywają w placówce Biotrial przez dwa tygodnie, podczas których przez dziesięć dni brali lek i przechodzili testy. Badany lek był prezentowany w postaci kapsułek o trzech różnych mocach (0,25, 2,5 i 10 mg). Protokół opisuje cztery odrębne części badania:

  • pojedyncza dawka wznosząca się część
  • część krzyżowa do oceny warunków po posiłku i na czczo (może to być pojedyncza lub wielokrotna dawka)
  • część wznosząca się z wieloma dawkami
  • część farmakodynamiczna do oceny wpływu BIA 10-2474 w porównaniu z placebo z różnymi środkami prowokacyjnymi

Protokół określa, że ​​pierwsze trzy części byłyby podwójnie ślepe, ale część dotycząca farmakodynamiki byłaby otwarta . Zgodnie z protokołem, poziomy dawek i liczby grup mogą zostać zwiększone lub nie zostały jeszcze zdefiniowane i będą zależeć od tego, co zaobserwowano przy początkowym dawkowaniu (podejście znane jako adaptacyjny projekt badania ). W związku z tym protokół badania nie zawiera wielu szczegółów dotyczących kluczowej części wielodawkowej. Brak tych szczegółów został skrytykowany przez naukowców i media, zanim ANSM opublikował dalsze szczegóły dawkowania. Royal Society statystyczne była szczególnie krytyczna, stwierdzając, że miał „wyraźne zastrzeżenia statystycznych o projekcie badania badaniu za”, i że protokół brakowało funkcji, takich jak oceny ryzyka , zaleca się w ślad za TGN1412 incydentu, aby zapobiec poważne zdarzenia niepożądane występujące w te okoliczności.

Dawka początkowa i kolejne dawki

W przypadku części badania z pojedynczą dawką, protokół opisuje osiem grup po ośmiu ochotników (3:1 losowo ), którzy mieli otrzymać pojedyncze dawki BIA 10-2474 w dawkach 0,25, 1,25, 2,5, 5,0, 10, 20, 40 i 100 mg, z możliwością dodania dodatkowych grup, jeśli nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki . Opisując uzasadnienie dawki początkowej, autorzy protokołu stwierdzają, że: 

No target organ was identified during toxicology studies and few adverse clinical findings were observed at the highest dose tested. For the single ascending dose part [of the clinical trial], a starting dose of 0.25 mg was judged to be safe for a first-in-human administration.

Protokół przewiduje, że pierwsze dwie osoby z pierwszej kohorty z pojedynczą dawką otrzymają pierwszą dawkę jako dawkę wartowniczą, czyli 0,25 mg BIA 10-2474 lub placebo pierwszego dnia, a następnie odczekają 24 godziny przed leczeniem drugiego 5:1 przedmiotów. W przypadku, gdy nie pojawiły się żadne obawy dotyczące bezpieczeństwa, wszystkie inne grupy jednodawkowe i wielodawkowe miały być dawkowane z 10-minutową przerwą między biorcami.

Dla części badania z wielokrotną rosnącą dawką, protokół zaplanował cztery grupy po ośmiu ochotników ( randomizowanych w stosunku 3:1 ), którzy mieli otrzymać pojedynczą dawkę doustnie, raz dziennie przez 10 dni na różnych poziomach dawek. Jednak protokół nie definiuje dawek dla tych grup, stwierdzając, że będzie to oparte na wyniku części badania z pojedynczą dawką. W zależności od tego, czy zaobserwowano zdarzenia niepożądane, można było dodać kolejne grupy dawek do maksymalnie ośmiu grup. Autorzy zauważają, że mimo to dawka początkowa nie przekroczy 33% maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) zidentyfikowanej w grupach z pojedynczą dawką (lub 33% maksymalnej podanej dawki, jeśli MTD nie zostanie osiągnięta).

Dalsze szczegóły badania, tak jak zostało przeprowadzone, zostały opublikowane przez francuską agencję (ANSM). Grupy dawek dla części z pojedynczą dawką były takie, jak opisano w protokole, bez dodatkowych grup. W części krzyżowej pojedynczą dawkę 40 mg podano grupie 12 osób. W rosnącej części dawki wielokrotnej dawki wynosiły 2,5, 5,0, 10, 20 i 50 mg BIA 10-2474, każda do podawania raz dziennie przez 10 dni grupom 8 ochotników (randomizacja 3:1). Ciężkie zdarzenia niepożądane zaobserwowano w grupie dawki 50 mg.

Komitet ekspertów ANSM stwierdził, że całkowite zahamowanie FAAH powinno zostać osiągnięte przez dawkę 1,25 mg, zauważając, że: 

It appears unjustified to plan to test a dose (100 mg) 80 times higher than that presumed to induce complete and prolonged FAAH inhibition.

Co więcej, komisja ANSM zauważyła, że ​​luka między kohortami z dawką 20 mg i 50 mg w efekcie pominęła dawkę w oparciu o ekstrapolację z części badania z pojedynczą dawką, a progresja do dawki 50 mg była zbyt dużym skokiem. Przeglądając dane uczestników z samego badania, komisja zauważyła, że ​​BIA 10-2474 wykazywał nieliniową farmakokinetykę w dawkach od 40 do 100 mg (tj. cząsteczka wydawała się akumulować w wyższych dawkach) i że najprawdopodobniej eliminacja mechanizm został nasycony. Tak więc dawkowanie w dawce 50 mg dziennie było - każdego dnia - 40 razy większe niż wymagane do osiągnięcia całkowitego zahamowania iw praktyce ten poziom dawki skutkował akumulacją.

Stan badania w momencie wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych

Według Biala i Szpitala Uniwersyteckiego Rennes, do czasu pojawienia się poważnych działań niepożądanych, zrekrutowano 116 osób, a 84 innych ochotników otrzymało lek podczas badania, bez żadnych poważnych działań niepożądanych . Część z pojedynczą dawką (do 100 mg BIA 10-2474), część po posiłku i na czczo oraz pierwsze cztery grupy dawek w części wielodawkowej badania zostały zakończone w 2015 roku. mg BIA 10-2474 raz dziennie przez 10 kolejnych dni nie wywołało żadnych poważnych działań niepożądanych u sześciu ochotników, którzy go otrzymali.

Podawanie ośmiu ochotnikom w najwyższej grupie wielodawkowej w badaniu BIA 10-2474 rozpoczęło się 6 stycznia 2016 r. Sześciu uczestników otrzymywało 50 mg leku na dobę, podczas gdy dwóch otrzymywało placebo. Pierwsza osoba zachorowała wieczorem 5 dnia dawkowania (10 stycznia). Następnego dnia pozostali uczestnicy otrzymali szóstą dawkę o godzinie 8:00, po czym badanie zostało zawieszone później tego samego dnia (11 stycznia).

Śmierć i poważne zdarzenia niepożądane

Piąty poziom dawki (50 mg na dobę przez 10 dni) wielodawkowej części badania trwał przez pięć dni, kiedy pierwszy ochotnik zachorował i został hospitalizowany w Szpitalu Uniwersyteckim w Rennes wieczorem 10 stycznia 2016 r. z objawami podobny do udaru . Następnego dnia mężczyzna zapadł w śpiączkę i wkrótce potem został uznany za zmarłego mózgu . Według szpitala, mężczyzna zmarł w południe w dniu 17 stycznia 2016 roku cztery z pięciu innych mężczyzn w tej samej grupie dawkowania również hospitalizowanych między 10-13 stycznia doznaniu obrażeń podobnej do człowieka, który umarł, w tym głębokim krwotocznych i martwiczych zmian widziana na mózgu MRI . Wszystkie wyniki MRI, choć znacznie różniące się ciężkością, miały tę samą formę i były widoczne w hipokampie i moście osób dotkniętych chorobą. Firma Biotrial zakończyła badanie 11 stycznia, a zarówno ANSM, jak i regionalna komisja etyczna zostały powiadomione 14 stycznia.

Wszyscy mężczyźni, którzy byli hospitalizowani, pochodzili z grupy, która otrzymała najwyższą dawkę z wielokrotnie rosnącej części badania. Neurolog z University of Rennes Hospital Center, profesor Pierre-Gilles Edan, stwierdził na konferencji prasowej z francuskim ministrem zdrowia, że ​​3 z 4 mężczyzn, którzy mieli objawy neurologiczne „mają już wystarczająco poważny obraz kliniczny, aby obawiać się, że nawet w najlepszej sytuacji nastąpi nieodwracalne upośledzenie” i dostaliśmy kortykosteroidy w celu opanowania stanu zapalnego . Szósty mężczyzna z grupy nie wykazywał działań niepożądanych, ale 15 stycznia 2016 r. trafił do szpitala na obserwację. Inni badani ochotnicy, którzy otrzymali dawki bez żadnych skutków ubocznych, zostali poproszeni o powrót do dalszych badań.

Człowiek, który zmarł później został nazwany przez lokalnych mediach jak Guillaume Molinet, 49, artysty i ojciec czwórki z Guilliers, miasta w Breton działu z Morbihan . Według brata mężczyzny, Laurenta Molineta, pan Molinet został zwerbowany jako rezerwowy i udał się do Rennes nie spodziewając się, że zostanie mu zaaplikowany, otrzymał BIA 10-2474 tylko dlatego, że inny ochotnik zrezygnował. Rodzina Molineta powiedziała, że ​​początkowo powiedziano jej, że doznał udaru mózgu, który nie był związany z badaniem klinicznym, ale szybko okazało się, że tak nie jest. Rodzina Molineta sprzeciwiła się, że kluczowe informacje zostały ukryte przez Bial/Biotrial i podobno wszczęła pozew o zabójstwo.

Reakcja i dochodzenia

Wydarzenia w Rennes zostały upublicznione 15 stycznia 2016 r. i były szeroko relacjonowane w mediach we Francji, na arenie międzynarodowej w mediach głównego nurtu i mediach naukowych. Wszystkie te raporty porównały ten incydent z próbą TGN1412 w Northwick Park w Londynie, w której sześciu ochotników doznało zagrażających życiu reakcji na leki podczas badania fazy I w 2006 roku.

Czasopismo Nature zacytowało rzeczniczkę Bial, Susanę Vasconcelos, która powiedziała, że ​​badanie zostało przeprowadzone „zgodnie ze wszystkimi wytycznymi dobrych praktyk międzynarodowych, z zakończeniem testów i prób przedklinicznych” oraz że „firma jest zobowiązana do dokładnego i wyczerpującego ustalenia przyczyn, które są przyczyną tej sytuacji". Bial potępił również nieautoryzowane ujawnienie protokołu z procesu i skrytykował szeroko zakrojone spekulacje naukowców i mediów na temat możliwej przyczyny incydentu. W lipcu 2016 r. dyrektor wykonawczy Bial António Portela potwierdził decyzję swojej firmy o całkowitym zaniechaniu rozwoju molekuły.

Czasopismo poprosiło również o komentarz Jean-Marca Gandona, prezesa i dyrektora naczelnego CRO Biotrial, który powiedział: „nie może natychmiast odpowiedzieć na zapytania z Nature, że koncentruje się na próbach ratowania pacjentów i że firma odpowie później ”. Biotrial stwierdziło swoje stanowisko, że „Badanie zostało przeprowadzone w pełnej zgodności z przepisami międzynarodowymi i procedurami Biotrial, w szczególności procedurami awaryjnymi”.

Od marca 2016 r. nie było jasne, czy Bial ujawnił firmie Biotrial niekorzystne wyniki badań na zwierzętach, w tym zgony małp i psów w kilku badaniach. Mówi się, że François Peaucelle, dyrektor generalny Biotrial, powiedział Le Figaro. „Otrzymaliśmy 15-stronicowe podsumowanie testów oparte na danych, które wypełniłyby ciężarówkę. Na podstawie tych danych nie było nic niepokojącego, biorąc pod uwagę dawkę, którą podawaliśmy ludziom”.

władze francuskie

Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) ogłosiła dochodzenie i że inspekcja miejsca procesu jest już w toku. oraz utworzenie specjalistycznego komitetu farmakologów , toksykologów i neurologów w celu dokonania przeglądu wszystkich istniejących danych dotyczących leków hamujących FAAH. Francuska minister zdrowia Marisol Touraine , która odwiedziła miejsce rozprawy w Rennes i rozmawiała z rodzinami ofiar, nazwała te zdarzenia „wypadkiem o wyjątkowej wadze” i obiecała zbadać sprawę za pośrednictwem Generalnego Inspektora Spraw Społecznych (IGAS). raport końcowy ma się ukazać pod koniec marca. Dochodzenie sądowe zostało również wszczęte po tym, jak Biuro Prokuratora Generalnego w Paryżu ogłosiło, że zbada potencjalne zarzuty o nieumyślne obrażenia za pośrednictwem swojej sekcji ochrony zdrowia publicznego, zwracając się o pomoc do żandarmerii w Rennes i ministerstwa Urzędu Sprawiedliwości ds. Środowiska i Zdrowia Publicznego.

ONIAM (Office National d'Indemnisation des Accidents Médicaux), odpowiedzialny za odszkodowanie z tytułu urazów medycznych, stwierdził, że podczas badań klinicznych w ciągu ostatnich 15 lat miało miejsce tylko 10 wypadków, i że te przypadki miały „konsekwencje nieskończenie mniej poważne” niż incydent w Rennes.

Wstępne raporty władz sugerowały, że przyczyny urazów mózgu były prawdopodobnie spowodowane mechanizmem BIA 10-2474 i dawkami zastosowanymi w badaniu. Dyrektor generalny ANSM, Dominique Martin, powiedział: „Wyraźnie cząsteczka jest przyczyną”, po opublikowaniu wstępnych ustaleń komisji ekspertów ANSM w dniu 7 marca 2016 r.

W maju 2016 r. francuski minister zdrowia ogłosił kilka nowych środków dotyczących badań klinicznych we Francji, w tym powołanie grupy eksperckiej w ramach ANSM do przeglądu pierwszych badań na ludziach i we wczesnej fazie.

Raporty o inspekcji generale des affaires sociales

Inspekcja générale des affaires sociales (IGAS) wydała wstępne sprawozdanie w dniu 5 lutego 2016 r. Francuski minister zdrowia wskazał, że przyczyna śmierci jednego z badanych nie została zidentyfikowana; twierdził, że Biotrial zawiodło trzy główne problemy: badanie powinno zostać przerwane, gdy pierwszy pacjent był hospitalizowany, aby lek nie został podany pięciu innym; incydent powinien był zostać zgłoszony natychmiast, a mianowicie 10 stycznia, a nie cztery dni później; wszyscy pozostali uczestnicy powinni byli zostać natychmiast powiadomieni z pytaniem, czy chcieliby kontynuować badanie. Minister Zdrowia zauważył ponadto, że wiele postanowień protokołu badania było zbyt niejasnych i niewystarczająco precyzyjnych; że kryteria kwalifikowalności powinny być wyraźniejsze w odniesieniu do nawyków używania substancji przez wolontariuszy oraz że nie ma prawnego wymogu, aby sponsor ujawniał ANSM wszystkie dane przedkliniczne. Minister zapowiedział, że wszystkie badania kliniczne we Francji w przypadku wystąpienia poważnego, nieoczekiwanego zdarzenia niepożądanego, takiego jak ten, będą musiały być wyraźnie zobowiązane do uzyskania ponownej zgody pozostałych uczestników badania. Comité de Protection des Personnes (CPP) w Brześciu, komisja etyki badań, zwróciła się do Biala o kryteria wykluczenia dotyczące spożywania konopi indyjskich i innych substancji psychoaktywnych.

Biotrial opublikował szczegółową odpowiedź na swojej stronie internetowej, wyrażając rozczarowanie faktem, że raport został poznany przez media, a nie przed jego publikacją w Ministerstwie Zdrowia. Stwierdzono, że badanie zostało wstrzymane, gdy tylko stało się jasne, że u pierwszego ochotnika wystąpiło poważne zdarzenie niepożądane, a początkowe objawy mężczyzny w dniu 10 stycznia były na tyle łagodne, że miał wrócić do ośrodka badawczego 11 stycznia, co jest dlaczego nie udzielił ponownej zgody wszystkim wolontariuszom. CHU poinformował Biotrial o godzinie 10:00 w dniu 11 stycznia, że ​​mężczyzna prawdopodobnie miał udar mózgu , w którym to momencie badanie zostało wstrzymane, chociaż nie było wiadomo, czy udar ma coś wspólnego z badanym lekiem. Było to po podaniu kolejnych dawek innym ochotnikom (o 8:00 tego ranka). Oświadczenie Biotrial nie zawierało żadnego komentarza na temat czasu, jaki upłynął między zatrzymaniem procesu o godz. 10:00 w dniu 11 a powiadomieniem władz trzy dni później, w dniu 14 listopada.

ANSM Comité Scientifique Spécialisé Temporaire

W raporcie końcowym Komitetu ANSM powołanego do zbadania sprawy w kwietniu 2016 r. stwierdzono, że: [P] odobną do tej pory hipotezą jest toksyczność specyficzna dla cząsteczki poprzez jej wiązanie z innymi strukturami komórek mózgowych, ułatwione przez (1) jej niska specyficzność względem docelowego enzymu; (2) stosowanie wielokrotnych dawek znacznie wyższych niż te prowadzące (przynajmniej u ludzi) do całkowitego i trwałego zahamowania FAAH, oraz; (3) jego prawdopodobna stopniowa akumulacja w mózgu, niewątpliwie związana ze specyficznymi cechami farmakokinetycznymi BIA 10-2474.

Komitet skrytykował również projekt badania klinicznego, który „prawdopodobnie znacząco przyczynił się do wypadku”, zauważając, że podawanie najwyższych grup dawek wielodawkowych nie uwzględniało i nie mogło uwzględniać pojawiających się danych farmakokinetycznych z najnowszych grup dawek i nie dawało szansy na dostosowanie dawki, gdy pojawiły się zdarzenia niepożądane. Wybór poziomów zwiększania dawki (od 20 do 50 do 100 mg) oparto na danych farmakokinetycznych z grupy dawki 10 mg, a dane z grupy dawki 50 mg (które wyraźnie wskazywałyby na nieproporcjonalną kinetykę dawki) nie były jeszcze dostępne w momencie podawania. do grupy wielodawkowej 100 mg.

Komitet sformułował sześć zaleceń, do których rozważenia zaprosił regulatorów europejskich i międzynarodowych (tu w skrócie przytoczono):

  • Uzasadnienie i wykazanie działania farmakologicznego pozwalającego przewidzieć skuteczność u ludzi nie może być uważane za drugorzędne. Badania farmakologiczne [powinny wystarczyć] do ustalenia krzywej dawka-skutek (w stosownych przypadkach) [oraz] do racjonalnego przewidywania rzeczywistej, przyszłej skuteczności terapeutycznej.
  • Ocena neuropsychologiczna z wywiadem klinicznym i testami poznawczymi powinna być obowiązkową częścią oceny podczas badania przesiewowego ochotników, włączenia i monitorowania klinicznego w fazie 1 badania leków o tropizmie „ośrodkowego układu nerwowego”.
  • Wszystkie protokoły pierwszego badania na ludziach i fazy 1 powinny, o ile nie jest to konieczne, przewidywać dostosowanie dawek, które mają być badane na ochotnikach, zgodnie z danymi zebranymi od ochotników, którzy zostali już narażeni podczas badania.
  • Podczas pierwszych badań z udziałem ludzi i badań fazy 1 bezpieczeństwo ochotników powinno mieć pierwszeństwo przed wszelkimi względami praktycznymi, ekonomicznymi lub regulacyjnymi.
  • Strategie zwiększania dawki w badaniach pierwszych z udziałem ludzi i badań I fazy powinny uwzględniać kwestie oparte na zdrowym znaczeniu klinicznym i farmakologicznym.
  • Komitet życzyłby sobie otwarcia debaty na szczeblu europejskim i międzynarodowym na temat dostępu do danych z trwających lub wcześniejszych pierwszych badań na ludziach i badań fazy I.

Agencje poza Francją

Europejska Agencja Leków (EMA) rzecznik powiedział w styczniu 2016 roku, że „organy UE będzie uważnie przyjrzeć ustaleń w celu ustalenia, czy konieczne są dalsze działania w celu ochrony zdrowia uczestników badania klinicznego. Dopóki władze UE mają pełnego obrazu, nie jest możliwe powiedzieć, czy wymagane są jakiekolwiek zmiany w wytycznych UE”. Później, w lipcu 2016 r., agencja zaproponowała zrewidowanie swoich kluczowych wytycznych dotyczących pierwszych badań klinicznych na ludziach, ostatnia znacząca zmiana została opublikowana w odpowiedzi na badanie kliniczne TGN1412 z 2006 r. , które miało podobnie tragiczne skutki u ochotników. EMA stwierdziła, że ​​wniosek ma na celu zajęcie się ryzykiem stwarzanym przez złożone badania, takie jak te podjęte w Rennes, obejmujące „kilka etapów rozwoju klinicznego w ramach jednego protokołu badania klinicznego”.

Europejski Bank Inwestycyjny , który dostarczył 110 milionów euro na finansowanie programu inhibitora FAAH Bial stwierdził, że był w kontakcie z firmą o incydencie, ale że „przedwczesne byłoby rozważyć wycofanie kredytu EBI na tym etapie”.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wydała oświadczenie, że była w kontakcie ze swoimi odpowiednikami ANSM oraz EMA i ogłosiła dochodzenie w sprawie inhibitorów FAAH jako klasy leków „FDA jest w trakcie zbierania i przeglądu informacji dotyczących bezpieczeństwa dotyczących FAAH inhibitory będące przedmiotem badań w USA. FDA będzie współpracować ze sponsorami, aby zapewnić bezpieczeństwo uczestnikom badań klinicznych i podjąć odpowiednie działania regulacyjne”. Później, w sierpniu 2016 r. Agencja wydała kolejne oświadczenie: „Agencja na podstawie dostępnych informacji stwierdziła, że ​​BIA 10-2474 wykazuje unikalną toksyczność, która nie rozciąga się na inne leki z tej klasy, zwane hydrolazą amidów kwasów tłuszczowych (FAAH) inhibitory."

Niemiecki regulator leków, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wydał 19 stycznia oświadczenie, że w Niemczech nie są prowadzone żadne badania kliniczne z inhibitorami FAAH, ale zatwierdził już siedem takich badań, które zakończyły się bez poważnych incydentów.

Wynik dla uczestników próby

Szpital Uniwersytecki w Rennes dostarczył aktualnych informacji na temat pozostałych ochotników biorących udział w badaniu, a specjaliści od leczenia opublikowali później raport medyczny opisujący chorych ochotników w listopadzie 2016 r. w The New England Journal of Medicine . W opublikowanym raporcie medycznym opisano zdarzenia niepożądane jako „ostry i szybko postępujący zespół neurologiczny [którego] głównymi cechami klinicznymi były ból głowy, zespół móżdżkowy, zaburzenia pamięci i zmieniona świadomość”. Autorzy byli zdania, że ​​„zaobserwowane przez nas efekty toksyczne były związane z akumulacją leku. Hipotezę tę potwierdza nieliniowa farmakokinetyka BIA 10-2474 dla dawek wyższych niż 40 do 100 mg” i jak donosi komisja ekspertów ANSM. Autorzy nie uzyskali jednak dostępu do informacji z sekcji zwłok zmarłego mężczyzny.

Spośród pięciu osób, które przeżyły z grupy otrzymującej najwyższą dawkę i innych uczestników badania:

  • Dwie osoby z grupy otrzymującej najwyższą dawkę, które przeżyły poważne urazy neurologiczne, zostały wypisane do placówek opieki bliżej ich domów w dniu 18 stycznia 2016 r., a trzecia 20 stycznia. Od 26 stycznia jeden z tych mężczyzn był leczony ambulatoryjnie; jeden cierpiał na współistniejącą chorobę i nie został jeszcze wypisany, a trzeci poprawił się na tyle, że mógł wrócić do domu. Ostatni z pacjentów poprawił się na tyle, że został wypisany do domu 21 stycznia 2016 r. Wszystkie pięć osób, które przeżyły, miało przejść kontrolną ocenę w szpitalu w Rennes pod koniec lutego 2016 r.
  • Szpital skontaktował się z pozostałymi 84 ochotnikami, którzy otrzymali BIA 10-2474 i nie wykryli żadnych nieprawidłowości klinicznych ani radiologicznych podczas ponownego badania 75 ochotników w styczniu 2016 roku. Badanie ANSM tych 84 ochotników szukało dowodów na nieprawidłowości mózgu w MRI i jakichkolwiek raport o objawach neurologicznych doświadczanych podczas lub po badaniu. W raporcie ANSM, opublikowanym w listopadzie 2016 r., stwierdzono, że wyniki zgłoszone u tych osób były zgodne z typową częstością występowania w szerszej populacji i nie były podobne pod względem cech do tych obserwowanych w grupie otrzymującej najwyższą dawkę.
  • U uczestnika z grupy otrzymującej najwyższą dawkę, który był hospitalizowany w celu obserwacji, nie wystąpiły żadne objawy ani żadne wyniki badania rezonansem magnetycznym, i wrócił do domu 18 stycznia 2016 r. Od listopada 2016 r. u pacjenta nie wystąpiły żadne objawy.
  • Zgodnie z opublikowanym raportem medycznym, co najmniej dwie osoby z grupy otrzymującej najwyższe dawki nadal cierpiały na skutki od listopada 2016 r. – „resztkowe upośledzenie pamięci” w jednym przypadku i „zespół resztkowego móżdżku” w innym. W grudniu 2016 r. przedstawiciel Bial na konferencji Brytyjskiego Towarzystwa Farmakologicznego w Londynie potwierdził, że cztery osoby, które przeżyły objawy, które otrzymały najwyższą dawkę, nadal cierpią na neurologiczne skutki uboczne.

Wiadomości z marca 2016 r. opisywały stan zdrowia Stéphane'a Schubhana (42 l.), profesjonalnego fotografa z La Fleche , Sarthe i uczestnika kohorty najwyższej dawki. Pan Schubhan „źle śpi, ma koszmary senne, cały czas widzi podwójnie, z trudem chodzi, ma zawroty głowy i nudności, jeśli stoi dłużej niż 10 minut na raz” i nie wie, czy będzie mógł znowu pracować. Pan Schubhan powiedział, że brał udział w poprzednim badaniu klinicznym, ale w tym przypadku nigdy nie został poinformowany o śmierci zwierząt, które zostały później ujawnione i nigdy nie wyraziłby zgody na udział, gdyby wiedział. Lekarze powiedzieli Schubhanowi, że mają nadzieję, że poprawi się w ciągu najbliższych 6-12 miesięcy, ale nie wiedzą, jaki będzie wynik.

Zgodnie z prawem francuskim wszyscy uczestnicy badań klinicznych są chronieni ustawą Huriet z 1988 r. o ochronie osób biorących udział w badaniach klinicznych. Uczestnicy procesu BIA 10-2474 mają zatem prawo do odszkodowania pieniężnego oraz do wszczęcia postępowania cywilnego i karnego. Rodzina Guillaume Molinet wszczęła postępowanie w sprawie zabójstwa pod koniec stycznia 2016 r.

Implikacje dla innych inhibitorów FAAH

Inne firmy farmaceutyczne, w tym Merck , Pfizer , Johnson & Johnson , Sanofi i Vernalis , brały wcześniej inne inhibitory FAAH do badań klinicznych bez wystąpienia takich działań niepożądanych (np. odpowiednio MK-4409 , PF-04457845 , JNJ-42165279 , SSR411298 oraz V158866. Pokrewne związki będące inhibitorami enzymów, takie jak URB-597 i LY-2183240 , były nielegalnie sprzedawane jako leki designerskie .

Po wydarzeniach w Rennes Janssen ogłosił, że tymczasowo zawiesił dawkowanie w dwóch badaniach klinicznych fazy II z własnym inhibitorem FAAH, JNJ-42165279 , nagłówkiem decyzji jako „środek ostrożności wynikający z kwestii bezpieczeństwa z innym lekiem w klasie”. Janssen podkreślał, że w żadnym z dotychczasowych badań klinicznych z JNJ-42165279 nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Janssen nie podał, czy zawieszenie, choć dobrowolne, nastąpiło na wniosek FDA. Zawieszenie miało obowiązywać do czasu uzyskania dalszych informacji na temat badania BIA 10-2474.

Firma Pfizer wcześniej opracowała inhibitor FAAH PF-04457845 do wskazań obejmujących ból i uraz związany z chorobą zwyrodnieniową stawów. Rzecznik skomentował po wydarzeniach w Rennes, że „my [Pfizer] zbadaliśmy potencjał inhibitora FAAH dla bólu zwyrodnieniowego stawów w badaniach fazy 2, jednak nie zaobserwowano znaczącej skuteczności. Inhibitor FAAH był ostatnio oceniany w post- Zespół stresu pourazowego, ale badanie to zostało przerwane w 2015 r. ze względów biznesowych. Nie prowadzimy żadnych aktywnych badań w tym zakresie”.

Firma Sanofi opracowywała również kandydata na inhibitor FAAH SSR411298 do leczenia depresji. Jednak rzecznik stwierdził w styczniu 2016 r., że „nie mamy projektów w fazie rozwoju, które byłyby ukierunkowane na ten enzym”.

Zobacz też

  • Kwas 4-nonylofenyloboronowy – inhibitor FAAH, etap przedkliniczny
  • Serotonina arachidonoilowa - inhibitor FAAH, etap przedkliniczny
  • URB-597 - Inhibitor FAAH, stadium przedkliniczne
  • TGN1412 — przeciwciało monoklonalne przetestowane w 2006 roku w Londynie, z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, które skłoniły do ​​zmiany zaleceń EMA
  • Fialurydyna - analog nukleozydowy do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, śmiertelność 5 na 15 pacjentów,

Dalsza lektura

Bibliografia

Linki zewnętrzne