Fenfluramina - Fenfluramine

Fenfluramina
Fenfluramine2DCSD.svg
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Fintepla
Inne nazwy ZX008
AHFS / Drugs.com Fakty dotyczące narkotyków
MedlinePlus a620045
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
podania 		Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji 13–30 godzin
Identyfikatory
Numer CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100,006,616 Edytuj to w Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 12 H 16 F 3 N
Masa cząsteczkowa 231,262  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
Chiralność Mieszanka racemiczna
   (zweryfikować)

Fenfluramina , sprzedawana pod marką Fintepla , to lek stosowany w leczeniu napadów związanych z zespołem Dravet u osób w wieku od dwóch lat.

Najczęstsze działania niepożądane obejmują zmniejszenie apetytu; senność, uspokojenie i letarg; biegunka; zaparcie; nieprawidłowy echokardiogram; zmęczenie lub brak energii; ataksja (brak koordynacji), zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu (problemy z chodzeniem); podwyższone ciśnienie krwi; ślinienie się, nadmierne wydzielanie śliny (nadprodukcja śliny); gorączka (gorączka); zakażenia górnych dróg oddechowych; wymioty; zmniejszona waga; ryzyko upadków; i stan padaczkowy.

Zastosowania medyczne

Fenfluramina jest wskazana w leczeniu napadów związanych z zespołem Dravet u osób w wieku dwóch lat i starszych.

Zespół Draveta to zagrażająca życiu, rzadka i przewlekła postać padaczki . Często charakteryzuje się ciężkimi i nieubłaganymi napadami, pomimo leczenia.

Niekorzystne skutki

Oznakowanie fenfluraminy amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) zawiera ostrzeżenie w pudełku, w którym stwierdza się, że lek jest związany z chorobą zastawkową serca (VHD) i tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH). Ze względu na ryzyko VHD i PAH fenfluramina jest dostępna tylko w ramach programu ograniczonej dystrybucji leków, w ramach strategii oceny i łagodzenia ryzyka (REMS). Fenfluramina REMS wymaga od pracowników służby zdrowia, którzy przepisują fenfluraminę i aptek, które wydają fenfluraminę, specjalnego certyfikatu w zakresie REMS fenfluraminy oraz zapisania pacjentów do REMS. Zgodnie z wymaganiami REMS, lekarze przepisujący i pacjenci muszą przestrzegać wymaganego monitorowania serca z echokardiogramami, aby otrzymać fenfluraminę.

Przy wyższych dawkach terapeutycznych fenfluramina zgłaszała bóle głowy , biegunkę , zawroty głowy , suchość w ustach , zaburzenia erekcji , lęk , bezsenność , drażliwość , letarg i stymulację ośrodkowego układu nerwowego .

Istnieją doniesienia o powiązaniu przewlekłego leczenia fenfluraminą z niestabilnością emocjonalną , deficytami poznawczymi , depresją , psychozą , zaostrzeniem wcześniej istniejącej psychozy ( schizofrenii ) i zaburzeniami snu . Sugeruje się, że niektóre z tych działań mogą być przenoszone przez serotoninowego neurotoksyczności / wyczerpywania serotoniny z przewlekłego podawania i / lub aktywacji serotoniny 5-HT 2A receptorów .

Choroba zastawki serca

Charakterystyczną nieprawidłowością zastawkową obserwowaną w przypadku fenfluraminy jest zgrubienie listka i struny ścięgniste . Jeden z mechanizmów wyjaśniających to zjawisko obejmuje receptory serotoninowe zastawki serca, które, jak się uważa, pomagają regulować wzrost. Ponieważ fenfluramina i jej aktywny metabolit, norfenfluramina, pobudzają receptory serotoninowe, mogło to prowadzić do nieprawidłowości zastawkowych stwierdzanych u pacjentów stosujących fenfluraminę. W szczególności norfenfluramina jest silnym inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT do zakończeń nerwowych. Fenfluramina i jej aktywny metabolit norfenfluramina wpływają na receptory 5-HT 2B , których jest dużo w zastawkach serca człowieka. Sugerowany mechanizm, za pomocą którego fenfluramina powoduje uszkodzenie, polega na nadmiernej lub niewłaściwej stymulacji tych receptorów, co prowadzi do nieprawidłowego podziału komórek zastawkowych. Potwierdzeniem tego pomysłu jest fakt, że ta nieprawidłowość zastawki wystąpiła również u pacjentów stosujących inne leki działające na receptory 5-HT 2B .

Według badania 5743 byłych użytkowników przeprowadzonego przez eksperta kardiologa powoda, uszkodzenie zastawki serca utrzymywało się jeszcze długo po zaprzestaniu przyjmowania leku. Spośród testowanych użytkowników dotyczyło to 20% kobiet i 12% mężczyzn. W przypadku wszystkich byłych użytkowników stwierdzono 7-krotny wzrost szans na operację z powodu wadliwych zastawek serca spowodowanych lekiem.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania fenfluramina może wywołać zespół serotoninowy i szybko doprowadzić do śmierci.

Farmakologia

Farmakodynamika

Fenfluramina działa głównie jako środek uwalniający serotoninę . Zwiększa poziom serotoniny , neuroprzekaźnika regulującego nastrój, apetyt i inne funkcje. Fenfluramina powoduje uwalnianie serotoniny poprzez zakłócanie pęcherzykowego magazynowania neuroprzekaźnika i odwrócenie funkcji transportera serotoniny . Lek działa również w mniejszym stopniu jako środek uwalniający noradrenalinę , szczególnie poprzez jej aktywny metabolit norfenfluraminę . W wysokich stężeniach norfenfluramina, chociaż nie fenfluramina, działa również jako środek uwalniający dopaminę , więc fenfluramina może to również robić w bardzo dużych dawkach. Oprócz uwalnianie monoaminy, gdy wiąże fenfluramina tylko bardzo słabo serotoniny, 5-HT 2 receptory , norfenfluramine wiąże się i aktywuje serotoniną 5-HT, 2B i 5-HT 2C receptorów o wysokim powinowactwie do receptora serotoniny 5-HT 2A receptora z umiarkowane powinowactwo. Skutkiem zwiększonej neurotransmisji serotoninergicznej i noradrenergicznej jest uczucie sytości i zmniejszony apetyt.

Połączenie fenfluraminy z fenterminą , środkiem uwalniającym norepinefrynę i dopaminę, działającym głównie na norepinefrynę, daje w wyniku dobrze zbilansowany środek uwalniający serotoninę i noradrenalinę, ze słabszym efektem uwalniania dopaminy.

Uwalnianie fenfluraminy, fenterminy i monoaminy ( EC 50 , nM)
Lek NE DA 5-HT Rodzaj Nr ref
Fenfluramina 739 > 10.000 79,3–108 SRA
   D- fenfluramina 302 > 10.000 51.7 SNRA
   L- fenfluramina > 10.000 > 10.000 147 SRA
Norfenfluramine 168–170 1,900–1,925 104 SNRA
Fentermina 39.4 262 3,511 NDRA

Farmakokinetyka

Półtrwania eliminacji z fenfluraminy została zgłoszona jako począwszy od 13 do 30 godzin. Stwierdzono, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów wynosi 19 godzin dla deksfenfluraminy i 25 godzin dla lewfenfluraminy. Norfenfluramina, główny aktywny metabolit fenfluraminy, ma okres półtrwania w fazie eliminacji około 1,5 do 2 razy dłuższy niż fenfluramina, ze średnimi wartościami wynoszącymi 34 godziny dla deksnorfenfluraminy i 50 godzin dla lewnorfenfluraminy.

Chemia

Fenfluramina jest podstawioną amfetaminą i jest również znana jako 3-trifluorometylo- N- etyloamfetamina . Jest to racemiczna mieszanina dwóch enancjomerów , deksfenfluraminy i lewofenfluraminy . Niektóre analogi fenfluraminy obejmują norfenfluraminę , benfluoreks , flucetorex i fludorex .

Historia

Fenfluramina została opracowana na początku lat 60. XX wieku i została wprowadzona we Francji w 1963 roku. Około 50 milionów Europejczyków było leczonych fenfluraminą w celu zmniejszenia łaknienia w latach 1963–1996. Fenfluramina została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych w 1973 r. Połączenie fenfluraminy i fenterminy zaproponowano w 1984. Około 5 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych otrzymało w latach 1996-1998 fenfluraminę lub deksfenfluraminę z fenterminą lub bez niej.

We wczesnych latach 90. francuscy naukowcy donosili o powiązaniu fenfluraminy z pierwotnym nadciśnieniem płucnym i dusznością w niewielkiej grupie pacjentów. Fenfluramina została wycofana z rynku USA w 1997 r. Po doniesieniach o chorobie zastawek serca i ciągłych stwierdzeniach nadciśnienia płucnego, w tym stanu zwanego zwłóknieniem serca . Następnie został wycofany z innych rynków na całym świecie. Został zakazany w Indiach w 1998 roku.

Fenfluramina była środkiem zmniejszającym apetyt, który był stosowany w leczeniu otyłości . Był stosowany zarówno samodzielnie, jak iw połączeniu z fenterminą , jako część leku przeciw otyłości Fen-Phen .

W czerwcu 2020 roku fenfluramina została dopuszczona do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych ze wskazaniem do leczenia zespołu Dravet.

Skuteczność fenfluraminy w leczeniu napadów związanych z zespołem Draveta wykazano w dwóch badaniach klinicznych z udziałem 202 osób w wieku od 2 do 18 lat. W badaniach oceniano zmianę częstości napadów drgawkowych od wizyty początkowej. W obu badaniach pacjenci leczeni fenfluraminą mieli znacznie większe zmniejszenie częstości napadów drgawkowych podczas badań niż osoby, które otrzymywały placebo (leczenie nieaktywne). Te redukcje były widoczne w ciągu 3–4 tygodni i pozostawały na ogół niezmienione przez 14–15 tygodniowe okresy leczenia.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyjęła wniosek o priorytetowy przegląd fenfluraminy i nadanie jej statusu leku sierocego . FDA wyraziła zgodę na Fintepla firmie Zogenix, Inc.

W dniu 15 października 2020 r.Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) wydał pozytywną opinię, rekomendując wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Fintepla, przeznaczonego do leczenia napadów związanych z Zespół Draveta. Fenfluramina została dopuszczona do użytku medycznego w Unii Europejskiej w grudniu 2020 roku.

Społeczeństwo i kultura

Użytek rekreacyjny

W przeciwieństwie do różnych innych pochodnych amfetaminy, fenfluramina jest opisywana jako dysforyczna , „nieprzyjemnie letargiczna ” i nie uzależniająca w dawkach terapeutycznych. Jednak donoszono, że był stosowany rekreacyjnie w dużych dawkach od 80 do 400 mg, które zostały opisane jako wywołujące euforię , efekty podobne do amfetaminy , uspokojenie i efekty halucynogenne , wraz z niepokojem , nudnościami , biegunką i czasami paniką ataki , a także objawy depresji po ustąpieniu leku. Przy bardzo wysokich dawkach (np. 240 mg, lub pomiędzy 200-600 mg), fenfluramina wywołuje stan psychedeliczny przypominający ten wytwarzany przez dietyloamid kwasu lizergowego (LSD). Oczekuje się, że pośrednia (poprzez indukcję uwalniania serotoniny) i / lub bezpośrednia aktywacja receptora 5-HT 2A byłaby odpowiedzialna za psychodeliczne efekty leku w wystarczających dawkach.

Badania

Pod kodem rozwojowym ZX008 firma farmaceutyczna Zogenix bada potencjał fenfluraminy w leczeniu napadów . W badaniach klinicznych oceniano stosowanie fenfluraminy u pacjentów z zespołem Dravet . Wyniki badania klinicznego III fazy wykazały 64% redukcję napadów.

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne