Metoksyfluran - Methoxyflurane

Metoksyfluran

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Penthrane, Metofane, Penthrox, inne
Inne nazwy	Eter 2,2-dichloro-1,1-difluoroetylometylowy
AHFS / Drugs.com	Informacje o narkotykach konsumenckich
Kategoria ciąży
Drogi administracji	Wdychany
Klasa leków	Znieczulenie lotne
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Metabolizm	70%
Początek akcji	Szybki
Czas trwania działania	Kilka minut
Identyfikatory
Nazwa IUPAC 2,2-dichloro-1,1-difluoro-1-metoksyetan
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA	100.000.870
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 3 H 4 Cl 2 K 2 O
Masa cząsteczkowa	164,96  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
UŚMIECH ClC(Cl)C(F)(F)OC
InChI InChI=1S/C3H4Cl2F2O/c1-8-3(6,7)2(4)5/h2H,1H3 Tak Klucz: RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N Tak
nTak (co to jest?) (zweryfikuj)

Metoksyfluran , sprzedawany między innymi pod marką Penthrox , jest lekiem wziewnym stosowanym głównie w celu zmniejszenia bólu po urazach. Może być również stosowany w przypadku krótkich epizodów bólu w wyniku zabiegów medycznych. Początek uśmierzania bólu jest szybki i krótkotrwały. Stosowanie jest zalecane tylko pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Częste działania niepożądane to lęk , ból głowy, senność , kaszel i nudności. Poważne działania niepożądane z chorobami nerek , choroby wątroby , niskie ciśnienie krwi i hipertermii złośliwej . Nie jest jasne, czy jest to bezpieczne w czasie ciąży lub karmienia piersią . Jest zalecany tylko osobom, które mają normalny poziom świadomości oraz stabilne ciśnienie krwi i tętno. Jest klasyfikowany jako lotny środek znieczulający .

Po raz pierwszy został wykonany w 1948 roku przez Williama T. Millera i wszedł do użytku medycznego w latach 60. XX wieku. Był używany jako środek znieczulający od wprowadzenia w 1960 roku do późnych lat 70-tych. W 1999 r. producent wycofał metoksyfluran w Stanach Zjednoczonych, a w 2005 r. Food and Drug Administration wycofał go z rynku. Jest nadal używany w Nowej Zelandii, Australii, Irlandii i Wielkiej Brytanii w leczeniu bólu.

Zastosowanie medyczne

Metoksyfluran stosuje się do łagodzenia umiarkowanego lub silnego bólu w wyniku urazu. Może być również stosowany w przypadku krótkich epizodów bólu w wyniku zabiegów.

Każda dawka trwa około 30 minut. Łagodzenie bólu rozpoczyna się po 6–8 oddechach i utrzymuje się przez kilka minut po zaprzestaniu inhalacji. Maksymalna zalecana dawka to 6 mililitrów na dobę lub 15 mililitrów na tydzień ze względu na ryzyko problemów z nerkami i nie zaleca się jej stosowania w kolejne dni. Pomimo możliwości wystąpienia problemów z nerkami przy stosowaniu w dawkach znieczulających, nie zgłoszono żadnych znaczących działań niepożądanych, gdy stosuje się go w niższych dawkach (do 6 mililitrów) stosowanych w celu łagodzenia bólu. Ze względu na ryzyko toksycznego działania na nerki metoksyfluran jest przeciwwskazany u osób z istniejącą wcześniej chorobą nerek lub cukrzycą i nie zaleca się jego podawania w połączeniu z tetracyklinami lub innymi lekami potencjalnie nefrotoksycznymi lub indukującymi enzymy .

Jest przeznaczony do samodzielnego podawania dzieciom i dorosłym za pomocą ręcznego inhalatora. Jest nieopioidową alternatywą dla morfiny , jest również łatwiejszy w użyciu niż podtlenek azotu . Przenośny, jednorazowy, jednorazowy inhalator wraz z pojedynczą 3 mililitrową fiolką z brązowego szkła metoksyfluranu umożliwia osobom przytomnym i stabilnym hemodynamicznie (w tym dzieciom w wieku powyżej 5 lat) samodzielne podawanie leku pod nadzorem.

Skutki uboczne

Konsensus jest taki, że stosowanie metoksyfluranu powinno być ograniczone tylko do zdrowych osób, w sytuacjach, w których daje on określone korzyści, a nawet wtedy, tylko w dawkach mniejszych niż 2,5 godziny MAC. Narodowy Instytut Zdrowia i Bezpieczeństwa Pracy utrzymuje zalecaną ograniczenia narażenia na metoksyfluran jako gazu znieczulającego odpadów 2 ppm (13,5 mg / m ³ ) w ciągu 60 minut.

Nerka

Pierwsze doniesienie o nefrotoksyczności pojawiło się w 1964 roku, kiedy Paddock i współpracownicy opisali trzy przypadki ostrego uszkodzenia nerek , z których w dwóch podczas autopsji stwierdzono obecność kryształów szczawianu wapnia w kanalikach nerkowych. W 1966 Crandell i wsp. opisali serię, w której 17/95 (18%) pacjentów rozwinęło nietypowy typ nefropatii po operacjach, w których jako znieczulenie ogólne stosowano metoksyfluran. Ten szczególny rodzaj przewlekłej choroby nerek charakteryzował się oporną na wazopresynę wysokowydajną niewydolnością nerek (produkcja dużych objętości słabo skoncentrowanego moczu) z ujemnym bilansem płynów, wyraźną utratą masy ciała, podwyższeniem stężenia sodu, chlorków, osmolalności i azotu mocznikowego we krwi . Mocz tych pacjentów miał względnie stały ciężar właściwy i osmolalność bardzo podobną do osmolalności surowicy. Ponadto wysoki wydalanie moczu utrzymywał się w próbie prowokacyjnej pozbawienia płynów. Większość przypadków ustępowała w ciągu 2–3 tygodni, ale cechy dysfunkcji nerek utrzymywały się dłużej niż rok w 3 z tych 17 przypadków (18%) i ponad dwa lata w jednym przypadku (6%).

W porównaniu z halotanem metoksyfluran powoduje zależne od dawki zaburzenia czynności nerek . Autorzy wykazali, że subkliniczna nefrotoksyczność wystąpiła po podaniu metoksyfluranu w minimalnym stężeniu pęcherzykowym (MAC) przez 2,5 do 3 godzin (2,5 do 3 godzin MAC), podczas gdy toksyczność jawna występowała u wszystkich pacjentów przy dawkach większych niż pięć godzin MAC. Badanie to dostarczyło modelu, który zostanie wykorzystany do oceny nefrotoksyczności anestetyków lotnych przez następne dwie dekady. Ponadto doniesiono , że jednoczesne stosowanie tetracyklin i metoksyfluranu powoduje śmiertelną toksyczność nerkową.

Wątroba

Doniesienia o ciężkiej, a nawet śmiertelnej hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem metoksyfluranu zaczęły pojawiać się w 1966 roku.

Mechanizm

Biodegradacja metoksyfluranu rozpoczyna się natychmiast. Nerek i wątroby, toksyczność obserwowana po znieczulających dawek można przypisać do jednego lub więcej metabolitów wytworzonych przez O- demetylowanie z metoksyfluran. Produkty tego katabolicznego procesu obejmują kwas metoksyfluorooctowy (MFAA), kwas dichlorooctowy (DCAA) i fluorek nieorganiczny. Nefrotoksyczność metoksyfluranu jest zależna od dawki i nieodwracalna i wynika z O-demetylacji metoksyfluranu do fluoru i DCAA. Nie jest do końca jasne, czy sam fluorek jest toksyczny — może być po prostu miarą zastępczą dla innego toksycznego metabolitu . Jednoczesne tworzenie się nieorganicznego fluorku i DCAA jest unikalne dla biotransformacji metoksyfluranu w porównaniu z innymi lotnymi anestetykami, a ta kombinacja jest bardziej toksyczna niż sam fluor. Może to wyjaśniać, dlaczego tworzenie fluorków z metoksyfluranu jest związane z nefrotoksycznością, podczas gdy tworzenie fluorków z innych lotnych środków znieczulających (takich jak enfluran i sewofluran ) nie jest.

Farmakokinetyka

Metoksyfluran ma bardzo wysoką rozpuszczalność w lipidach ( współczynnik podziału olej:gaz około 950), co zapewnia mu bardzo wolną farmakokinetykę (charakterystyka indukcji i pojawiania się); jest to niepożądane przy rutynowym stosowaniu w warunkach klinicznych. Wstępne badania przeprowadzone w 1961 r. wykazały, że u osób zdrowych bez premedykacji indukcja znieczulenia ogólnego samym metoksyfluranem- tlenem lub podtlenkiem azotu była trudna lub wręcz niemożliwa przy użyciu dostępnych wówczas waporyzatorów. Stwierdzono, że konieczne jest podanie dożylnego środka znieczulającego, takiego jak tiopental sodu, aby zapewnić płynną i szybką indukcję. Stwierdzono ponadto, że po indukcji tiopentalem konieczne było podawanie podtlenku azotu przez co najmniej dziesięć minut, zanim w krwiobiegu mogła zgromadzić się wystarczająca ilość metoksyfluranu, aby zapewnić odpowiedni poziom znieczulenia. Stało się tak pomimo stosowania wysokiego przepływu (litry/minutę) podtlenku azotu i tlenu oraz z parownikami dostarczającymi maksymalne możliwe stężenie metoksyfluranu.

Podobnie do farmakokinetyki indukcyjnej, metoksyfluran ma bardzo powolne i nieco nieprzewidywalne cechy pojawiania się. Podczas wstępnych badań klinicznych w 1961 r. średni czas do pojawienia się choroby po odstawieniu metoksyfluranu wynosił 59 minut po podaniu metoksyfluranu przez średni czas 87 minut. Najdłuższy czas do wynurzenia wyniósł 285 minut, po 165 minutach podawania metoksyfluranu.

Farmakodynamika

Serce

Wpływ metoksyfluranu na układ krążenia przypomina działanie eteru dietylowego. U psów znieczulenie metoksyfluranem powoduje umiarkowany spadek ciśnienia krwi przy minimalnych zmianach częstości akcji serca i bez znaczącego wpływu na poziom cukru we krwi , adrenalinę lub norepinefrynę . Krwawienia i zwiększenie tętniczego ciśnienia cząstkowego z dwutlenku węgla (PaCO ₂ ) zarówno wywołać dalsze obniżenie ciśnienia krwi, jak również wzrost poziomu glukozy we krwi, adrenaliny i noradrenaliny. U ludzi metoksyfluran powoduje pewne obniżenie ciśnienia krwi, ale pojemność minutowa serca , objętość wyrzutowa i całkowity opór obwodowy są tylko minimalnie obniżone. Jego wpływ na krążenie płucne jest znikomy i nie predysponuje serca do zaburzeń rytmu serca .

Płuca

W przeciwieństwie do eteru dietylowego, metoksyfluran jest znaczącym środkiem depresyjnym na układ oddechowy. U psów metoksyfluran powoduje zależne od dawki zmniejszenie częstości oddechów i wyraźne zmniejszenie minutowej objętości oddechowej , ze stosunkowo łagodnym zmniejszeniem objętości oddechowej . U ludzi metoksyfluran powoduje zależne od dawki zmniejszenie objętości oddechowej i objętości minutowej, przy względnie stałej częstości oddechów. Efekt netto tych zmian jest głęboka depresja oddechowa, jak wynika z CO ₂ retencji z jednoczesnym zmniejszeniem tętnic pH (który określany jest jako kwasicy oddechowej ), gdy przedmioty narkozą mogą samorzutnie oddychać przez dłuższy czas.

Przewód pokarmowy

W serii 500 kolejnych ciężarnych, wymioty wystąpiły u 12 (4,8%) podczas lub po podaniu znieczulenia metoksyfluranem. Wyniki te wypadły korzystnie w porównaniu z wynikami odnotowanymi dla cyklopropanu (42%), trichloroetylenu (28%) i halotanu (4,6%). W innym badaniu z udziałem 645 pacjentek położniczych Romagnoli i Korman zaobserwowali 8 przypadków (1,2%) pooperacyjnych wymiotów , z których jeden przed podaniem leku wymiotował .

Ból

Chociaż wysoka rozpuszczalność metoksyfluranu we krwi jest często niepożądana, właściwość ta sprawia, że ​​jest on użyteczny w pewnych sytuacjach — utrzymuje się w przedziale lipidowym organizmu przez długi czas, zapewniając sedację i analgezję przez długi czas w okresie pooperacyjnym. Istnieją liczne dane wskazujące, że metoksyfluran jest skutecznym środkiem przeciwbólowym i uspokajającym w dawkach subanestetycznych. Nadzorowane samodzielne podawanie metoksyfluranu dzieciom i dorosłym może krótkotrwale prowadzić do głębokiej sedacji i był on stosowany jako kontrolowany przez pacjenta lek przeciwbólowy w bolesnych zabiegach u dzieci na szpitalnych oddziałach ratunkowych . Podczas porodu podanie metoksyfluranu powoduje znacznie lepszą analgezję, mniejsze pobudzenie psychoruchowe i tylko nieznacznie większą senność niż trichloroetylen.

Ośrodkowy układ nerwowy

Podobnie jak w przypadku innych anestetyków wziewnych , dokładny mechanizm działania nie jest jasno określony i prawdopodobnie obejmuje wiele celów molekularnych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Metoksyfluran jest pozytywny allosteryczny modulator GABA _A i glicyny receptorów, jak wykazano w elektrofizjologicznych badań. Mechanizm ten jest wspólny z alkoholami, które powodują znieczulenie ogólne .

Właściwości chemiczne

Ze wzorem cząsteczkowym C ₃ H ₄ Cl ₂ F ₂ O i skondensowanym wzorem strukturalnym CHCl ₂ CF ₂ OCH ₃ , nazwa Międzynarodowej Unii Chemii Czystej i Stosowanej (IUPAC) dla metoksyfluranu to 2,2-dichloro-1, 1-difluoro-1-metoksyetan. Jest to halogenowany eter w postaci klarownej, bezbarwnej cieczy , a jego para ma mocno owocowy aromat. Jest mieszalny z etanolem , acetonem , chloroformem , eterem dietylowym i olejami stałymi . Jest rozpuszczalny w gumie .

Przy minimalnym stężeniu pęcherzykowym (MAC) 0,16% metoksyfluran jest niezwykle silnym środkiem znieczulającym. Jest silnym środkiem przeciwbólowym w znacznie niższych stężeniach znieczulających. Ze względu na niską lotność i bardzo wysoką temperaturę wrzenia (104,8 °C przy 1 atmosferze), metoksyfluran ma niską prężność par w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem atmosferycznym . Dlatego też dość trudno jest waporyzować metoksyfluran przy użyciu konwencjonalnych waporyzatorów anestezjologicznych .

Nieruchomość	Wartość
Temperatura wrzenia (przy 1  atmosferze )	104,8 °C
Minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC)	0,16%
Ciśnienie pary (mmHg w 20 °C)	22,5
Współczynnik podziału (krew:gaz)	12
Współczynnik podziału (olej:gaz)	950
Współczynnik podziału (olej:woda)	400
Ciężar właściwy w 25 °C	1,42
Temperatura zapłonu	63 °C
Masa cząsteczkowa (g mol -1 )	164,97
Równowaga para-ciecz (ml)	208
Granice palności	7% w powietrzu
Niezbędny stabilizator chemiczny	tak

Wiązanie węgiel-fluor, składnik wszystkich związków fluoroorganicznych, jest najsilniejszym wiązaniem chemicznym w chemii organicznej. Co więcej, wiązanie to staje się krótsze i silniejsze, im więcej atomów fluoru jest dodawanych do tego samego węgla w danej cząsteczce. Z tego powodu fluoroalkany są jednymi z najbardziej stabilnych chemicznie związków organicznych.

Historia

Metoksyfluran jest stosowany od lat 70. w Australazji jako awaryjny środek przeciwbólowy do krótkotrwałego stosowania przez Australijskie Siły Obronne i Nowozelandzkie Siły Obronne , australijskie służby pogotowia ratunkowego oraz zarówno St John Ambulance, jak i Wellington Free Ambulance w Nowej Zelandii. Od 2018 roku korzystają z niego również niektóre służby ratownictwa medycznego w Niemczech .

Wszystkie obecnie stosowane lotne środki znieczulające są związkami fluoroorganicznymi. Poza syntezą freonu ( Thomas Midgley, Jr. i Charles F. Kettering , 1928) i odkryciem teflonu ( Roy J. Plunkett , 1938), dziedzina chemii fluoroorganicznej nie przyciągnęła zbyt wiele uwagi do 1940 r. ze względu na ekstremalną reaktywność pierwiastkowego fluoru , który musiał być wytwarzany in situ do wykorzystania w reakcjach chemicznych. Rozwój chemii fluoroorganicznej był efektem ubocznym projektu Manhattan z czasów II wojny światowej , podczas którego po raz pierwszy na skalę przemysłową wyprodukowano elementarny fluor.

Zapotrzebowanie na fluor wynikało z potrzeby oddzielenia izotopu uranu-235 ( ²³⁵ U) od uranu-238 ( ²³⁸ U), ponieważ ten pierwszy, obecny w naturalnym uranie w stężeniu poniżej 1%, jest rozszczepialny (zdolny do utrzymania Reakcję łańcuchową z rozszczepienia jądrowego z neutronów termicznych ), podczas gdy ten ostatni nie jest. Członkowie Komitetu MAUD (zwłaszcza Francis Simon i Nicholas Kurti ) zaproponowali wykorzystanie dyfuzji gazowej do rozdzielania izotopów, ponieważ zgodnie z prawem Grahama szybkość dyfuzji jest odwrotnie proporcjonalna do masy cząsteczkowej. Po szeroko zakrojonych poszukiwań sześciofluorku uranu (UF ₆ ) określa się najbardziej odpowiedni związek uranu być stosowane do procesu dyfuzji gazowej. Do produkcji UF ₆ potrzebny jest fluor pierwiastkowy .

Przeszkody miał do pokonania w obsłudze zarówno fluoru i UF ₆ . Przed wybudowaniem zakładu wzbogacania dyfuzji gazowej K-25 konieczne było opracowanie niereaktywnych związków chemicznych, które mogłyby być stosowane jako powłoki , smary i uszczelki na powierzchnie stykające się z gazem UF ₆ (wysoce substancja reaktywna i żrąca ). William T. Miller, profesor chemii organicznej na Cornell University , został dokooptowany do opracowania takich materiałów ze względu na jego wiedzę z zakresu chemii fluoroorganicznego. Miller i jego zespół opracowali kilka nowatorskich niereaktywnych polimerów chlorofluorowęglowodorowych , które wykorzystano w tym zastosowaniu.

Miller i jego zespół kontynuowali rozwój chemii fluoroorganicznej po zakończeniu II wojny światowej, a metoksyfluran powstał w 1948 roku.

W 1968 r. Robert Wexler z Abbott Laboratories opracował Analgizer, jednorazowy inhalator, który umożliwiał samodzielne podawanie oparów metoksyfluranu w powietrzu w celu znieczulenia . Analizator składał się z polietylenowego cylindra o długości 5 cali i średnicy 1 cala z ustnikiem o długości 1 cala. Urządzenie zawierało zwinięty knot z filcu polipropylenowego , który zawierał 15  mililitrów metoksyfluranu. Ze względu na prostotę Analgizera i właściwości farmakologiczne metoksyfluranu, pacjentom łatwo było samodzielnie podawać lek i szybko osiągnąć poziom świadomej analgezji, który można było utrzymywać i dostosowywać w razie potrzeby przez okres od kilku minut do kilku godzin. 15-mililitrowy zapas metoksyfluranu zwykle wystarczał na dwie do trzech godzin, podczas których użytkownik często cierpiał na częściową amnezję czucia bólu; urządzenie można w razie potrzeby uzupełnić. Stwierdzono, że Analgizer jest bezpieczny, skuteczny i prosty w stosowaniu u pacjentek położniczych podczas porodu, a także u pacjentek ze złamaniami kości i zwichnięciami stawów oraz do zmiany opatrunku u pacjentek z oparzeniami . W przypadku stosowania do analgezji porodu, Analgizer umożliwia normalny postęp porodu bez widocznego niekorzystnego wpływu na wyniki w skali Apgar . Wszystkie parametry życiowe pozostają prawidłowe u pacjentek położniczych, noworodków i rannych. Analgizer był szeroko stosowany do analgezji i sedacji do wczesnych lat siedemdziesiątych, w sposób, który zapowiadał dzisiejsze pompy infuzyjne do analgezji kontrolowanej przez pacjenta. Inhalator Analgizer został wycofany w 1974 roku, ale w Australii i Nowej Zelandii nadal stosuje się metoksyfluran jako środek uspokajający i przeciwbólowy w postaci inhalatora Penthrox. W 2020 roku w Wielkiej Brytanii przeprowadzono badania nad metoksyfluranem jako środkiem przeciwbólowym w medycynie ratunkowej.

Uwagi

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• „Metoksyfluran” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
• Kieszonkowy przewodnik NIOSH dotyczący zagrożeń chemicznych