Ester progestagenowy - Progestogen ester
Estru progestagenem jest ester z progestagenem lub progestyny (A syntetyczny progestagenu). Progestogennym progestagenem jest progesteron , endogenny hormon płciowy . Estryfikacji jest często stosowane w celu poprawy farmakokinetyki z sterydami , w tym doustną biodostępność , lipofilowość , a okres półtrwania . Ponadto przy wstrzyknięciu domięśniowym estry steroidowe są często wolniej wchłaniane do organizmu, co pozwala na rzadsze podawanie. Wiele (choć nie wszystkie) estrów steroidowych działa jako proleki .
Estryfikacja jest szczególnie istotna w przypadku progesteronu, ponieważ sam progesteron wykazuje bardzo słabą farmakokinetykę po podaniu doustnym, a zatem jest nieskuteczny, gdy jest przyjmowany doustnie. Niemodyfikowany, ma okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący zaledwie 5 minut i jest prawie całkowicie dezaktywowany przez wątrobę podczas metabolizmu pierwszego przejścia . Jednak mikronizacja pozwoliła progesteronowi być skutecznym doustnie, chociaż doustny mikronizowany progesteron został opracowany dopiero w ostatnich latach.
Przykłady ważnych estrów progestagen obejmują 17α-hydroksyprogesteronu pochodne, octan medroksyprogesteronu , megestrol etylu , octan cyproteronu i kapronian hydroksyprogesteronu , z 19-norprogesteron pochodną octan nomegestrolu , i 19-nortestosteron pochodne octanu noretysteronu i noretysteronu enanthate .
Estry progestagenu
Estrogeny odkryto w 1929 r., a od 1936 r. wprowadzono do użytku klinicznego różne estry estradiolu , takie jak benzoesan estradiolu i dipropionian estradiolu . W tym czasie wprowadzono również estry testosteronu , takie jak propionian testosteronu i fenylooctan testosteronu . W przeciwieństwie do estradiolu i testosteronu progesteron okazał się trudniejszy do estryfikacji. W rzeczywistości estryfikacja polega na zastąpieniu grupy hydroksylowej grupą alkoksylową i w przeciwieństwie do estradiolu i testosteronu, progesteron nie posiada żadnych grup hydroksylowych, więc w rzeczywistości chemicznie nie jest możliwa estryfikacja samego progesteronu. Pierwsze estry progestagenu zostały wprowadzone dopiero w połowie lat pięćdziesiątych i były estrami 17α-hydroksyprogesteronu (który, w przeciwieństwie do progesteronu, ma grupę hydroksylową dostępną do estryfikacji) zamiast progesteronu; zawierały kapronian 17α-hydroksyprogesteronu (Delalutin, Proluton) i octan 17α-hydroksyprogesteronu (Prodrox). Poniższy cytat z de Medicis Sajous et al. (1961) szczegółowo opisuje rozwój estrów progestagenu:
W ciągu kilku lat firma Upjohn zainwestowała dziesiątki tysięcy dolarów w poszukiwanie łatwo przyswajalnego, aktywnego doustnie estru progesteronu. Wysiłek spotkał się z ograniczonym sukcesem. Znaleziono jeden obiecujący ester, [octan 17α-hydroksyprogesteronu], sprzedawany jako Prodox. Był bardziej aktywny doustnie niż inne preparaty progesteronowe wówczas dostępne na rynku, ale nie był tak aktywny doustnie, jak oczekiwano. Aby uzyskać lek progestagenowy o pożądanych właściwościach, konieczna okazała się zmiana samej cząsteczki progesteronu. Począwszy od około 1957, chemicy sterydów z Upjohn przygotowali serię progesteronów zmodyfikowanych na różne sposoby, które, jak stwierdzono, zwielokrotniają moc kortyzonu i hydrokortyzonu. Jedną z modyfikacji — opracowaną przez zespół pod kierunkiem dr Johna C. Babcocka — było przyłączenie atomu węgla i trzech atomów wodoru — grupy metylowej — do węgla 6 w pierwszym pierścieniu jądra steroidowego progesteronu. Podobna modyfikacja była kluczowym krokiem w stworzeniu Medrol, silnego, przeciwzapalnego sterydu typu kortyzonu firmy Upjohn. Nowym środkiem progestagennym był [octan 6α-metylo-17α-hydroksyprogesteronu] lub [octan medroksyprogesteronu], który Upjohn zarejestrował jako Provera. Okazało się, że jest to najsilniejszy dotąd odkryty lek progestagenowy — setki razy bardziej aktywny po podaniu doustnym niż progesteron i, w zależności od wagi, około pięćdziesiąt razy bardziej aktywny po wstrzyknięciu podskórnym. Provera została wprowadzona na rynek w 1959 roku.
Octan medroksyprogesteronu (Provera) wszedł do użytku klinicznego i stał się szeroko sprzedawany, w dużej mierze zastępując estry 17α-hydroksyprogesteronu. Różnorodność analogów octanu medroksyprogesteronu, takie jak octan chlormadinonu , octan cyproteronu i octan megestrolu , zostały następnie opracowane i wprowadzone również. Wprowadzono również estry progestogenowe innych grup progestyn , w tym pochodne 19-norprogesteronu kapronian gestonoronu , octan segesteronu (nestoron) , octan nomegestrolu i norgestomet (11β-metylo-17α-acetoksy-19-norprogesteron) oraz 19-nortestosteron pochodne etynodiol dioctan , octan noretysteronu , noretysteron enantan i octan kwingestanolu .
Chociaż estry steroidowych androgenów i estrogenów są na ogół same nieaktywne i działają jako proleki, to samo nie dotyczy wielu estrów progestagenów. Na przykład estry pochodnych 17α-hydroksyprogesteronu, takie jak kapronian hydroksyprogesteronu, octan medroksyprogesteronu i octan cyproteronu, są same w sobie bardzo aktywne (w rzeczywistości są znacznie bardziej aktywne niż ich formy nieestryfikowane) i nie są prolekami, tworząc niewiele lub wcale ich związki macierzyste (w przypadku podanych przykładów, odpowiednio, hydroksyprogesteron , medroksyprogesteron i cyproteron ). Z drugiej strony, wszystkie proleki są estrami pochodnych 19-nortestosteronu, takich jak dioctan etynodiolu, octan noretisteronu, enantan noretisteronu i octan chingestanolu.
Etery progestagenne
Chociaż nie może być zestryfikowany, progesteron posiada grupy ketonowe w pozycjach C3 i C20 iz tego powodu możliwe jest jego eteryfikowanie ; to znaczy możliwe są etery progesteronu. Quingestrone (Enol-Luteovis) to eter progesteronu (w szczególności eter 3-cyklopentylowy progesteronu), który został wprowadzony na rynek we Włoszech jako doustny środek antykoncepcyjny . Quingestron jest odmianą progesteronu o ulepszonej farmakokinetyce, w tym większej sile działania, aktywności doustnej, większej lipofilności i dłuższym okresie półtrwania. Dwa inne progestageny, pentagestron (nigdy nie wprowadzony do obrotu) i octan pentagstronu (Gestovis, Gestovister), to etery enolowe 3-cyklopentylowe odpowiednio 17α-hydroksyprogesteronu i octanu 17α-hydroksyprogesteronu, podczas gdy eter 3-acetylenolowy progesteronu (nigdy nie sprzedawany) jest Eter 3-acetylenolowy progesteronu.
Chociaż początkowo uważano, że etery progesteronu, takie jak kwingestron, są prolekami progesteronu, później odkryto, że tak nie jest i że zamiast tego kwingestron wydaje się być przekształcany bezpośrednio w odpowiednie alkohole, a nie ketony. Alkohole te są metabolitami progesteronu, takimi jak pregnanolony i pregnanodiole , a ponieważ niektóre z tych metabolitów, na przykład 3β-dihydroprogesteron , mają silną aktywność progestagenową, może to tłumaczyć skuteczność kliniczną eterów progestagenu, takich jak kwingestron, jako progestagenów.
oksymy progestagenu
Chociaż nie są estrami, koniugaty oksymowe C3 i C20 progesteronu, takie jak karboksymetylooksym progesteronu (3-( O -karboksymetylo)oksym progesteronu; P4-3-CMO), P1-185 (progesteron 3- O- ( L- walina) -E -oksymu) EIDD-1723 (progesteron (20 e ) -20- [ O - [(fosfonooksy) metylo] oksym] sól sodowa) EIDD-036 (20 progesteron oksymu) oraz w V-02 (struktura chemiczna niepublikowanego) , zostały opracowane jako rozpuszczalne w wodzie progesteron i proleki neurosteroidowe, chociaż żaden z nich nie został jeszcze opracowany klinicznie ani nie został jeszcze wprowadzony do obrotu.
Niektóre progestyny 19-nortestosteronu, w tym dostępne w sprzedaży progestyny norgestymat i norelgestromin oraz nierynkowy oksym octanu progestyny noretysteronu , są oksymami C3, chociaż same mają silne działanie progestagenowe i niekoniecznie są prolekami odpowiednich ketonów .
Zobacz też
- Lista estrów progestagenów
- Ester steroidowy
- Ester estrogenowy
- Ester androgenowy
- Lista estrów steroidowych
- Lista progestagenów
Bibliografia
Zewnętrzne linki
-
Multimedia związane z estrami progestagenu w Wikimedia Commons
