Metysergid - Methysergide
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Deseril, Sansert |
| Inne nazwy | UML-491; 1-Metylometyloergonowina; N -[( 2S )-1-hydroksybutan-2-ylo]-1,6-dimetylo-9,10-didehydroergolino-8a-karboksyamid; N -(1-(Hydroksymetylo)propylo)-1-metylo- D- lizergamid |
| AHFS / Drugs.com | Międzynarodowe nazwy leków |
| MedlinePlus | a603022 |
Kategoria ciąży |
|
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.006.041 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 21 H 27 N 3 O 2 |
| Masa cząsteczkowa | 353,466 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Metysergid , sprzedawany pod markami Deseril i Sansert , to monoaminergiczny lek z grupy ergoliny i lizergamidu , stosowany w profilaktyce i leczeniu migreny i klasterowych bólów głowy . Został wycofany z rynku w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie z powodu niekorzystnych skutków . Jest przyjmowany doustnie .
Metysergid nie jest już zalecany jako protokół leczenia pierwszego rzutu przez międzynarodowe towarzystwa bólowe, szpitale i neurologów w prywatnej praktyce, w przypadku migreny lub klasterowych bólów głowy, ponieważ po raz pierwszy zgłoszono skutki uboczne przy długotrwałym stosowaniu pod koniec lat 60. XX wieku, a leczenie oparte na sporyszach popadł w niełaskę w leczeniu migreny wraz z wprowadzeniem tryptanów w latach 80-tych.
Zastosowania medyczne
Metysergid jest stosowany wyłącznie w leczeniu epizodycznych i przewlekłych migreny oraz epizodycznych i przewlekłych klasterowych bólów głowy . Metysergid jest jednym z najskuteczniejszych leków w profilaktyce migreny, ale nie jest przeznaczony do leczenia ostrego ataku, należy go przyjmować codziennie jako lek profilaktyczny.
Migrena i klasterowe bóle głowy
Metysergid jest znany jako skuteczny lek na migrenę i klasterowe bóle głowy od ponad 50 lat. W 2016 r. przeprowadzono dochodzenie Europejskiej Agencji Leków ze względu na od dawna zadawane pytania dotyczące obaw dotyczących bezpieczeństwa. Aby ocenić potrzebę ciągłej dostępności metysergidu, Międzynarodowe Towarzystwo Bólu Głowy przeprowadziło ankietę elektroniczną wśród swoich profesjonalnych członków.
Badanie wykazało, że 71,3% wszystkich respondentów kiedykolwiek przepisało metysergid, a 79,8% przepisałoby go, gdyby stał się dostępny. Respondenci stosowali go częściej w klasterowych bólach głowy niż w migrenie i zarezerwowali go do stosowania u pacjentów opornych na leczenie.
Europejska Agencja Leków doszła do wniosku, że „w tej ankiecie zdecydowana większość ekspertów od bólu głowy uważa metysergid za unikalną opcję leczenia dla określonych populacji, dla której nie ma alternatyw, z pilną potrzebą utrzymania jego dostępności”.
Stanowisko to zostało poparte przez International Headache Society.
W zaktualizowanych wytycznych opublikowanych przez brytyjski NHS Migraine Trust w 2014 r. zalecono, że „leki metysergidowe można obecnie stosować wyłącznie w celu zapobiegania ciężkiej, nieuleczalnej migrenie i klasterowym bólom głowy, gdy standardowe leki zawiodą”.
Inne zastosowania
Metysergid jest również stosowany w zespole rakowiaka w leczeniu ciężkiej biegunki . Może być również stosowany w leczeniu zespołu serotoninowego .
Skutki uboczne
Ma znane działanie niepożądane , zwłóknienie zaotrzewnowe / zwłóknienie zaotrzewnowe , które jest ciężkie, choć niezbyt częste. Oszacowano, że to działanie niepożądane występuje u 1/5000 pacjentów. Ponadto istnieje zwiększone ryzyko dysfunkcji lewostronnej zastawki serca .
Farmakologia
Farmakodynamika
Metysergid oddziałuje z serotoniną 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E , 5-HT 1F , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , 5-HT 6 i 5-HT 7 receptory a α 2A - , α 2B - i α 2C -adrenergicznych receptorów . Nie mają znaczącego powinowactwa do ludzkiego 5-HT 3 , dopaminy , α 1 adrenergiczny , beta-adrenergiczne , acetylocholiny , GABA , glutaminian , kannabinoidy lub histaminy receptorów , ani dla transporterów monoamin . Metysergid jest agonistą o 5-HT 1 receptorów , w tym częściowego agonisty w 5-HT 1A receptor, i stanowi antagonista na 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C i 5-HT 7 receptory . Metysergid jest metabolizowany do metyloergometryna u ludzi, które w przeciwieństwie do metysergid jest częściowym agonistą o 5-HT 2A i 5-HT 2B receptorów a także z układem wielu innych celów.
Metysergid antagonizuje działanie serotoniny w naczyniach krwionośnych i mięśniach gładkich przewodu pokarmowego, ale ma niewiele właściwości innych alkaloidów sporyszu. Uważa się, że za przeciwmigrenowe działanie metysergidu odpowiada metabolizm metysergidu do metyloergonowiny. Wydaje się, że metyloergonowina jest 10 razy silniejsza niż metysergid jako agonista receptorów 5- HT1B i 5- HT1D i ma wyższą wewnętrzną skuteczność w aktywacji tych receptorów. Metysergid w wysokich dawkach (3,5-7,5 mg) wywołuje efekty psychodeliczne . Uważa się, że metabolizm metysergidu do metyloergometryny jest odpowiedzialny za psychodeliczne działanie metysergidu. Efekty psychodeliczne mogą być specjalnie przypisane do aktywowania receptorów 5-HT 2A receptora. Lek może aktywować receptor 5- HT2B w wyniku metabolizmu do metyloergometryny iz tego powodu jest kojarzony z zastawkami serca . Uważa się, że antagonizm metysergidu wobec receptora serotoninowego nie jest w stanie przezwyciężyć agonizmu wobec receptora serotoninowego metyloergonowiny z powodu znacznie wyższych poziomów metyloergonowiny podczas leczenia metysergidem.
| Strona | Powinowactwo (K i [nM]) | Skuteczność (E max [%]) | Akcja |
|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 14–25 | 89% | Całkowity lub częściowy agonista |
| 5-HT 1B | 2,5–162 | ? | Pełen agonista |
| 5-HT 1D | 3,6–93 | 50 | Częściowy agonista |
| 5-HT 1E | 59–324 | ? | Pełen agonista |
| 5-HT 1F | 34 | ? | Pełen agonista |
| 5-HT 2A | 1,6–104 | 0 | Antagonista lub agonista |
| 5-HT 2B | 0,1–150 | 0-20 | Cichy antagonista lub słaby częściowy agonista |
| 5-HT 2C | 0,95–4,5 | 0 | Cichy antagonista |
| 5-HT 3 | >10 000 | – | – |
| 5-HT 5A | >10 000 | – | Antagonista |
| 5-HT 5B | 41–1000 | ? | ? |
| 5-HT 6 | 30–372 | ? | ? |
| 5-HT 7 | 30–83 | ? | Antagonista |
| α 1A | >10 000 | – | – |
| α 1B | >10 000 | – | – |
| α 1D | ? | ? | ? |
| α 2A | 170–>1000 | ? | ? |
| α 2B | 106 | ? | ? |
| α 2C | 88 | ? | ? |
| β 1 | >10 000 | – | – |
| β 2 | >10 000 | – | – |
| D 1 | 290 | ? | ? |
| D 2 | 200–>10 000 | ? | ? |
| D 3 | >10 000 | – | – |
| D 4 | >10 000 | – | – |
| D 5 | >10 000 | – | – |
| H 1 | 3000–>10 000 | ? | ? |
| H 2 | >10 000 | – | – |
| M 1 | 5459 | ? | ? |
| M 2 | 6126 | ? | ? |
| M 3 | 4632 | ? | ? |
| M 4 | >10 000 | – | – |
| M 5 | >10 000 | – | – |
| Uwagi: Wszystkie miejsca są ludzkie z wyjątkiem 5-HT 5B (mysz/szczur – brak ludzkiego odpowiednika) i D 3 (szczur). Znikome powinowactwo (>10 000 nM) do różnych innych receptorów ( GABA , glutaminian , acetylocholina nikotynowa , prostanoid ) oraz do transporterów monoamin ( SERT , NET , DAT ). Metysergid Major aktywny metabolit metyloergometryna , przyczynia się także do jej aktywności, w szczególności 5-HT 2A i 5-HT 2B receptora częściowy agonizm. | |||
Farmakokinetyka
Doustna biodostępność z metysergid wynosi 13% z uwagi na wysoką metabolizmu pierwszego przejścia w metyloergometryna . Metysergid wytwarza metyloergometrynę jako główny aktywny metabolit . Poziomy metyloergometryny są około 10-krotnie wyższe niż poziomy metysergidu podczas leczenia metysergidem. Jako taki, metysergid może być uważany za prolek metyloergonowiny. Okres półtrwania metyloergonowiny w fazie eliminacji jest prawie czterokrotnie dłuższy niż metysergidu.
Chemia
Metysergid, znany również jako N -[( 2S )-1-hydroksybutan-2-ylo]-1,6-dimetylo-9,10-didehydroergolino-8α-karboksyamid lub N- (1-(hydroksymetylo)propylo)-1 -metylo- D -lysergamide, jest pochodna z ergolin i lizergamidy i strukturalnie podobne do innych członków rodziny te, na przykład, dietyloamid kwasu lizergowego (LSD).
Historia
Teoria Harolda Wolffa dotycząca rozszerzenia naczyń w migrenie jest dobrze znana. Mniej znane są jego poszukiwania czynnika okołonaczyniowego, który uszkadzałby lokalne tkanki i zwiększał wrażliwość na ból podczas napadów migreny. Stwierdzono, że wśród czynników kandydujących do włączenia znalazła się serotonina.
W tym samym okresie wyizolowano serotoninę (1948) i ze względu na jej działanie potrzebny był lek antyserotoninowy.
Metysergid zsyntetyzowano z kwasu lizergowego przez dodanie grupy metylowej i grupy butanolamidowej. Doprowadziło to do powstania związku o selektywności i dużej sile działania jako inhibitor serotoniny (5-HT). W oparciu o możliwy udział serotoniny w atakach migreny, został wprowadzony w 1959 roku przez Sicuteri jako lek zapobiegawczy na migrenę. Efekt kliniczny był często doskonały, ale 5 lat później stwierdzono, że po długotrwałym przyjmowaniu powoduje zwłóknienie przestrzeni zaotrzewnowej .
W konsekwencji, zastosowanie leku w migrenie znacznie spadło, ale w badaniach eksperymentalnych był on nadal stosowany jako antagonista 5-HT. W 1974 Saxena wykazał, że metysergid ma selektywne działanie zwężające naczynia krwionośne w łożysku tętnicy szyjnej, aw 1984 znalazł receptor atypowy. To odkrycie dostarczyło bodźca do opracowania sumatryptanu .
Novartis wycofał go z rynku amerykańskiego po przejęciu Sandoz , ale obecnie wymienia go jako produkt wycofany z produkcji.
Produkcja i dostępność
Produkcja Methysergide w USA (Sansert) została przerwana we własnym imieniu w 2002 roku. Sansert był wcześniej produkowany przez firmę Sandoz , która połączyła się z Ciba-Geigy w 1996 roku i doprowadziła do powstania Novartis . W 2003 r. Novartis połączył swoje globalne firmy generyczne pod jedną globalną marką, a nazwa Sandoz i linia produktów zostały poddane przeglądowi i przywrócone.
Społeczeństwo i kultura
Spór
Metysergid jest skutecznym lekiem na migrenę i klasterowe bóle głowy od ponad 50 lat, ale od ponad 15 lat jest systematycznie wypierany z rynku migreny i klasterowych bólów głowy ze względu na niewykwalifikowane obawy dotyczące stosunku korzyści do bezpieczeństwa.
Wielu podaje potencjalne skutki uboczne zwłóknienia przestrzeni zaotrzewnowej /zapłucnej jako główny powód, dla którego metysergid nie jest już często przepisywany, ale zwłóknienie zaotrzewnowe i zwłóknienie pozapłucne udokumentowano jako skutki uboczne odpowiednio już w 1966 i 1967 roku.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Strona Novartis Sansert .
- Opis produktu Novartis Sansert .
- Migraines.org Bardziej szczegółowe informacje na temat metysergidu.
- neurologychannel.com , ogólne informacje na temat migren.
- Historia metysergidu w migrenie.