Hormon anty-Müllerowski - Anti-Müllerian hormone
Hormon anty-Müllerowski ( AMH ), znany również jako hormon hamujący Mülleriana (MIH), jest hormonem glikoproteinowym strukturalnie spokrewnionym z inhibiną i aktywiną z nadrodziny transformującego czynnika wzrostu beta , którego kluczowe role to różnicowanie wzrostu i folikulogeneza . U ludzi gen odpowiedzialny za AMH to AMH na chromosomie 19p 13.3, podczas gdy gen AMHR2 koduje swój receptor na chromosomie 12 .
AMH jest aktywowany przez SOX9 w komórkach Sertoli płodu męskiego. Jego ekspresja hamuje rozwój żeńskiego układu rozrodczego, czyli przewodów Müllera ( przewodów paramesonephric ) u zarodka męskiego , hamując w ten sposób rozwój jajowodów, macicy i górnej części pochwy. Ekspresja AMH ma kluczowe znaczenie dla różnicowania płci w określonym czasie rozwoju płodu i wydaje się być ściśle regulowana przez jądrowy receptor SF-1 , czynniki transkrypcyjne GATA , gen odwrócenia płci DAX1 i hormon folikulotropowy (FSH). Wykazano, że mutacje zarówno w genie AMH, jak i receptorze AMH typu II powodują utrzymywanie się pochodnych Müllera u mężczyzn, które normalnie są maskulinizowane.
AMH jest również produktem komórek ziarnistych pęcherzyków przedantralnych i małych pęcherzyków antralnych u kobiet. W związku z tym AMH występuje w jajnikach tylko do menopauzy. Wytwarzanie AMH reguluje folikulogenezę poprzez hamowanie rekrutacji pęcherzyków z puli spoczynkowej w celu wyselekcjonowania pęcherzyka dominującego, po czym produkcja AMH zmniejsza się. Jako produkt komórek ziarnistych, które otaczają każde jajo i dostarczają im energii, AMH może również służyć jako molekularny biomarker względnej wielkości rezerwy jajnikowej . U ludzi jest to pomocne, ponieważ liczbę komórek w rezerwie pęcherzykowej można wykorzystać do przewidywania czasu menopauzy. U bydła AMH można stosować do selekcji samic w programach multi-owulacyjnego transferu zarodków przez przewidywanie liczby pęcherzyków antralnych, które rozwinęły się do owulacji. AMH może być również stosowany jako marker dysfunkcji jajników, np. u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS).
Struktura
AMH jest dimeryczną glikoproteiną o masie molowej 140 kDa . Cząsteczka składa się z dwóch identycznych podjednostek połączonych mostkami siarczkowymi i charakteryzuje się dimerem N-końcowym (proregion) i dimerem C-końcowym. AMH wiąże się ze swoim receptorem typu 2 AMHR2 , który fosforyluje receptor typu I w ramach szlaku sygnałowego TGF beta .
Funkcjonować
Embriogeneza
U samców ssaków AMH zapobiega rozwojowi przewodów Müllera w macicy i innych strukturach Müllera. Efekt jest ipsilateralny, tzn. każde jądro hamuje rozwój Müllera tylko po swojej stronie. U ludzi to działanie ma miejsce w ciągu pierwszych ośmiu tygodni ciąży. Jeśli z gonad nie wytwarza się hormonu, przewody Müllera rozwijają się automatycznie, podczas gdy przewody Wolffa , które są odpowiedzialne za męskie części rozrodcze, automatycznie umierają. Ilości AMH, które można zmierzyć we krwi, różnią się w zależności od wieku i płci. AMH działa poprzez interakcję ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórek tkanek docelowych ( receptory anty-Müllerowskiego hormonu ). Najbardziej znany i najbardziej specyficzny efekt, w którym pośredniczą receptory AMH typu II, obejmuje zaprogramowaną śmierć komórki ( apoptozę ) tkanki docelowej (płodowych przewodów Müllera).
jajnik
AMH jest wyrażany przez komórki ziarniste Spośród jajnik podczas wieku rozrodczym i zmniejsza powstawanie pęcherzyków pierwotnych poprzez hamowanie nadmiernego rekrutacji pęcherzyków przez FSH. Ekspresja AMH jest największa na etapie rekrutacji folikulogenezy, w pęcherzykach przedantralnych i małych pęcherzykach antralnych. Ta ekspresja zmniejsza się, gdy pęcherzyki rozwijają się i wchodzą w fazę selekcji, na której wzrasta ekspresja FSH. Niektóre autorytety sugerują, że jest to miara pewnych aspektów funkcji jajników, przydatna w ocenie stanów, takich jak zespół policystycznych jajników i przedwczesna niewydolność jajników .
Inne
Produkcja AMH przez komórki Sertoliego w jądrach pozostaje wysoka przez całe dzieciństwo u mężczyzn, ale spada do niskiego poziomu w okresie dojrzewania i dorosłości. Wykazano, że AMH reguluje produkcję hormonów płciowych , a zmiany poziomu AMH (wzrost u kobiet, spadek u mężczyzn) mogą być zaangażowane w początek dojrzewania płciowego u obu płci. Stwierdzono również, że funkcjonalne receptory AMH ulegają ekspresji w neuronach w mózgach embrionalnych myszy i uważa się, że odgrywają rolę w rozwoju mózgu z dymorfizmem płciowym iw konsekwencji rozwoju zachowań specyficznych dla płci. W kladu Sebastes rockfishes w północno-zachodnim Pacyfiku, powtórzoną kopia AMH genu (tzw amhy ) jest gen determinujący płeć mistrz. Eksperymenty in vitro pokazują, że nadekspresja amhy powoduje odwrócenie płci żeńskiej na męskiej u co najmniej jednego gatunku, S. schlegelii .
Patologia
U mężczyzn niewystarczająca embrionalna aktywność AMH może prowadzić do przetrwałego zespołu przewodu Müllera (PMDS), w którym obecna jest szczątkowa macica, a jądra są zwykle niezstąpione . Gen AMH ( AMH ) lub gen jego receptora ( AMH-RII ) są zwykle nieprawidłowe. Pomiary AMH stały się również szeroko stosowane w ocenie obecności i funkcji jąder u niemowląt z chorobami interpłciowymi , niejednoznacznymi narządami płciowymi i wnętrostwem .
Badanie opublikowane w Nature Medicine wykazało związek między brakiem równowagi hormonalnej w macicy a zespołem policystycznych jajników (PCOS), w szczególności prenatalną ekspozycją na hormon anty-Müllerowski. Na potrzeby badania naukowcy wstrzyknęli ciężarnym myszom AMH, aby miały wyższe niż normalne stężenie hormonu. Rzeczywiście, urodziły córki, które później rozwinęły tendencje podobne do PCOS. Obejmowały one problemy z płodnością, opóźnionym dojrzewaniem i nieregularną owulacją. Aby to odwrócić, naukowcy podali policystom myszy lek IVF zwany cetroreliksem , który spowodował ustąpienie objawów. Te eksperymenty powinny zostać potwierdzone na ludziach, ale może to być pierwszy krok w zrozumieniu związku między policystycznym jajnikiem a hormonem anty-Müllerowskim.
Poziomy krwi
U zdrowych kobiet AMH jest albo tylko wykrywalny, albo niewykrywalny we krwi pępowinowej po urodzeniu i wykazuje znaczny wzrost w wieku trzech miesięcy; choć nadal wykrywalny, spada do czwartego roku życia, po czym rośnie liniowo do ośmiu lat, pozostając dość stały od połowy dzieciństwa do wczesnej dorosłości – nie zmienia się znacząco w okresie dojrzewania . Wzrost w dzieciństwie i okresie dojrzewania prawdopodobnie odzwierciedla różne etapy rozwoju pęcherzyka. Od 25 roku życia AMH spada do niewykrywalnego poziomu w okresie menopauzy.
Standardowy pomiar AMH jest zgodny z testem II generacji . Powinno to dać te same wartości, co poprzednio używany test IBC, ale wartości AMH z poprzednio używanego testu DSL należy pomnożyć przez 1,39, aby dostosować się do obecnych standardów, ponieważ używano różnych przeciwciał.
Słabe dowody sugerują, że AMH należy mierzyć tylko we wczesnej fazie folikularnej ze względu na zmienność w cyklu menstruacyjnym . Również poziomy AMH spadają przy obecnym stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych i paleniu tytoniu .
Zakresy referencyjne
Zakresy referencyjne dla hormonu antymüllerowskiego, oszacowane na podstawie grup referencyjnych w Stanach Zjednoczonych , są następujące:
Suki:
| Wiek | Jednostka | Wartość |
|---|---|---|
| Młodsi niż 24 miesiące | ng/ml | Mniej niż 5 |
| pmol/l | Mniej niż 35 | |
| 24 miesiące do 12 lat | ng/ml | Mniej niż 10 |
| pmol/l | Mniej niż 70 | |
| 13–45 lat | ng/ml | 1 do 10 |
| pmol/l | 7 do 70 | |
| Ponad 45 lat | ng/ml | Mniej niż 1 |
| pmol/l | Mniej niż 7 |
Psy:
| Wiek | Jednostka | Wartość |
|---|---|---|
| Młodsi niż 24 miesiące | ng/ml | 15 do 500 |
| pmol/l | 100 do 3500 | |
| 24 miesiące do 12 lat | ng/ml | 7 do 240 |
| pmol/l | 50 do 1700 | |
| Ponad 12 lat | ng/ml | 0,7 do 20 |
| pmol/l | 5 do 140 |
Pomiary AMH mogą być mniej dokładne, jeśli osoba mierzona ma niedobór witaminy D. Należy zauważyć, że mężczyźni rodzą się z wyższymi poziomami AMH niż kobiety, aby zainicjować różnicowanie płciowe, au kobiet poziom AMH zmniejsza się z czasem wraz ze spadkiem płodności.
Zastosowanie kliniczne
Ogólna ocena płodności
Porównanie indywidualnego poziomu AMH ze średnimi poziomami jest przydatne w ocenie płodności, ponieważ dostarcza wskazówek dotyczących rezerwy jajnikowej i identyfikuje kobiety, które mogą potrzebować rozważyć zamrożenie jaj lub próbę zajścia w ciążę wcześniej niż później, jeśli ich przyszłej płodności jest słaba. Stwierdzono, że wyższy poziom hormonu antymüllerowskiego w badaniach u kobiet w populacji ogólnej wykazuje dodatnią korelację z naturalną płodnością u kobiet w wieku 30–44 lat, które dążą do samoistnego zajścia w ciążę, nawet po uwzględnieniu wieku. Jednak tej korelacji nie stwierdzono w porównywalnym badaniu młodszych kobiet (w wieku od 20 do 30 lat).
Zapłodnienie in vitro
AMH jest predyktorem odpowiedzi jajników w zapłodnieniu in vitro (IVF). Pomiar AMH wspiera decyzje kliniczne, ale sam nie jest odpowiednim prognostykiem sukcesu IVF. Dodatkowo, poziomy AMH są wykorzystywane do oszacowania pozostałej podaży jaj przez kobietę.
Według wytycznych NICE z in vitro, zapłodnienie , anty-Mullerowskiego poziomu hormonu jest mniejsza lub równa 5,4 pmol / l (0,8 ng / ml) przewiduje się brak odpowiedzi na hiperstymulacji jajników , a wyższy poziom niż lub równa 25,0 pmol / l (3,6 ng/ml) przewiduje wysoką odpowiedź. Inne wartości odcięcia znalezione w literaturze wahają się od 0,7 do 20 pmol/l (0,1 do 2,97 ng/ml) dla niskiej odpowiedzi na hiperstymulację jajników. W konsekwencji wyższe poziomy AMH wiążą się z większą szansą na żywy poród po zapłodnieniu in vitro, nawet po dostosowaniu do wieku. AMH można zatem wykorzystać do zracjonalizowania programu indukcji owulacji i podejmowania decyzji dotyczących liczby zarodków do przeniesienia technikami wspomaganego rozrodu, aby zmaksymalizować wskaźniki powodzenia ciąży przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS). AMH może przewidzieć nadmierną odpowiedź w hiperstymulacji jajników z czułością i swoistością odpowiednio 82% i 76%.
Pomiar samego AMH może być mylący, ponieważ wysokie poziomy występują w takich stanach, jak zespół policystycznych jajników, a zatem poziomy AMH należy rozważać w połączeniu z przezpochwowym badaniem jajników w celu oceny liczby pęcherzyków antralnych i objętości jajników.
Naturalne środki lecznicze
Badania nad terapią mającą na celu poprawę niskiej rezerwy jajnikowej i niskiego poziomu AMH odniosły pewien sukces. Obecnie najlepsze dostępne dowody sugerują, że DHEA poprawia czynność jajników, zwiększa szanse na ciążę oraz, poprzez zmniejszenie aneuploidii, obniża wskaźniki poronień. Badania nad DHEA dla niskiego AMH pokazują, że należy przyjmować dawkę 75 mg przez okres 16 tygodni. Poprawa jakości oocytów/embrionów dzięki suplementacji DHEA potencjalnie sugeruje nową koncepcję starzenia się jajników, w której starzeją się środowiska jajników, ale nie same oocyty. DHEA ma pozytywne wyniki u kobiet z poziomem AMH powyżej 0,8 ng/ml lub 5,7 pmol/l DHEA nie ma widocznego wpływu na oocyty lub środowiska jajników w tym zakresie.
Badania nad suplementacją CoQ10 w starszym modelu zwierzęcym opóźniły zmniejszenie rezerwy jajnikowej, przywrócenie ekspresji genów mitochondrialnych w oocytach i poprawę aktywności mitochondriów. Autorzy zauważają, że powtórzenie 12-16 tygodni stosowania suplementów CoQ10 na myszach w celu osiągnięcia tych wyników byłoby równoznaczne z dekadą u ludzi.
Uważa się, że witamina D odgrywa rolę w regulacji AMH. Promotor genu AMH zawiera element odpowiedzi witaminy D, który może powodować, że stan witaminy D wpływa na poziomy AMH w surowicy. Kobiety z poziomem witaminy D 267,8 ± 66,4 nmol/l wykazują 4 razy lepszy wskaźnik powodzenia procedury IVF niż te z niskim poziomem 104,3 ± 21 nmol/l. Niedobór witaminy D należy wziąć pod uwagę, gdy w celu postawienia diagnozy określa się poziomy AMH w surowicy.
Kobiety z rakiem
U kobiet z rakiem radioterapia i chemioterapia mogą uszkodzić rezerwę jajnikową. W takich przypadkach AMH przed leczeniem jest przydatne w przewidywaniu długoterminowej utraty funkcji jajników po chemioterapii, co może wskazywać na strategie zachowania płodności, takie jak krioprezerwacja oocytów . AMH po leczeniu wiąże się ze zmniejszoną płodnością.
Guzy z komórek ziarnistych jajnika wydzielają AMH, a test AMH ma czułość w diagnostyce od 76 do 93%. AMH jest również przydatny w diagnostyce nawrotów guzów z komórek ziarnistych.
Stan kastracji u zwierząt
W medycynie weterynaryjnej pomiary AMH są wykorzystywane do określenia statusu kastracji samców i samic psów i kotów. Poziomy AMH mogą być również wykorzystywane do diagnozowania przypadków zespołu pozostałości jajników.
Biomarker zespołu policystycznych jajników
Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest zaburzeniem endokrynologicznym najczęściej występującym u kobiet w wieku rozrodczym, charakteryzującym się oligo- lub brakiem jajeczkowania , hiperandrogenizmem i zespołem policystycznych jajników (PCO). To zaburzenie endokrynologiczne zwiększa poziom AMH prawie dwa do trzech razy wyżej u kobiet z PCOS niż u kobiet z normalnym typem. Jest to często przypisywane zwiększonej liczbie pęcherzyków charakterystycznej dla PCOS, co wskazuje na wzrost liczby komórek ziarnistych, ponieważ otaczają one każde pojedyncze jajo. Jednak zwiększone poziomy AMH przypisuje się również nie tylko zwiększonej liczbie pęcherzyków, ale także zwiększonej ilości AMH wytwarzanego w pęcherzyku. Wysokie poziomy androgenów, charakterystyczne dla PCOS, również stymulują i dostarczają informacji zwrotnej dla zwiększonej produkcji AMH. W ten sposób AMH jest coraz częściej uważany za narzędzie lub biomarker, który można wykorzystać do diagnozowania lub wskazywania PCOS.
Biomarker zespołu Turnera
Zespół Turnera jest najczęstszą chorobą dziedziczną związaną z chromosomami płci u kobiet na całym świecie, z częstością występowania 1 na 2000 żywych urodzeń kobiet. Jedną z istotnych cech patologicznych jest przedwczesna niewydolność jajników, prowadząca do braku miesiączki, a nawet bezpłodności. Zalecono rutynowe monitorowanie hormonu folikulotropowego i inhibiny B przez specjalistów w celu spekulacji o stanie jajników. Ostatnio kilku badaczy zaleca hormon anty-Müllerowski jako dokładniejszy biomarker rozwoju pęcherzyka. Biologiczna funkcja hormonu anty-Müllerowskiego w jajnikach polega na przeciwdziałaniu rekrutacji pierwotnych pęcherzyków wywoływanej przez FSH, zachowując pulę pęcherzyków dla dalszej rekrutacji i owulacji. Kiedy ma miejsce menopauza, stężenie hormonu anty-Müllerowskiego w surowicy będzie prawie niewykrywalne u zdrowych kobiet. Zatem różnice w poziomach AMH w dzieciństwie mogą teoretycznie przewidywać długość życia reprodukcyjnego danej dziewczynki, zakładając, że szybkość ciągłej utraty pęcherzyków jest porównywalna między poszczególnymi osobami.
Potencjalne wykorzystanie w przyszłości
AMH został zsyntetyzowany. Jego zdolność do hamowania wzrostu tkanki pochodzącej z przewodów Müllera wzbudziła nadzieje na przydatność w leczeniu różnych schorzeń, w tym endometriozy , adenomiozy i raka macicy . W kilku laboratoriach trwają badania. Gdyby istniało więcej standaryzowanych testów AMH, można by je potencjalnie wykorzystać jako biomarker zespołu policystycznych jajników .
Wykazano, że u myszy wzrost AMH zmniejsza liczbę rosnących pęcherzyków, a tym samym ogólną wielkość jajników. Ten wzrost produkcji AMH zmniejsza pęcherzyki pierwotne, wtórne i antralne bez zmniejszania liczby pęcherzyków pierwotnych, co sugeruje blokadę aktywacji pęcherzyków pierwotnych. Może to zapewnić skuteczną metodę antykoncepcji, która chroni rezerwę jajnikową oocytów podczas chemioterapii bez ekstrakcji ich z organizmu, co pozwala na naturalną reprodukcję w późniejszym życiu.
Nazwy
Przymiotnik „mülleryjski” zapisywany jest jako „mülleryjski” lub „mülleryjski” , w zależności od obowiązującego przewodnika stylu ; termin pochodny z przedrostkiem „ anty- ” jest wtedy „antymullerowski”, „antymullerowski” lub „antymullerowski”. Kanały Müllera noszą imię Johannesa Petera Müllera .
Lista nazw, które zostały użyte dla hormonu antymüllerowskiego, jest następująca. Dla uproszczenia ta lista ignoruje niektóre odmiany ortograficzne ; na przykład podaje tylko jeden wiersz dla „hormonu hamującego Müllera”, chociaż istnieją 4 dopuszczalne style (czapka M lub mała litera m, myślnik lub spacja).
| Stylizacja nazw białek | Symbol białka |
|---|---|
| Hormon anty-Müllerowski | AMH |
| Czynnik hamujący Müllera | MIF |
| Hormon hamujący Müllera | MIH |
| Substancja hamująca Müllera | MIS |
| Czynnik hamujący kanał Müllera | MDIF |
| Współczynnik regresji Müllera | MRF |
| Hormon przeciw paramesonefryny | APH |
Zobacz też
- Alfred Jost - odkrywca
- Receptor anty-Müllera
- Freemartin – udział hormonu antymüllerowskiego u bliźniąt bydła płci mieszanej
- Zespół przetrwałego przewodu Müllera (PMDS)
- Zróżnicowanie płciowe