Krioglobulinemia - Cryoglobulinemia

Krioglobulinemia
Inne nazwy Krioglobulinemia, choroba krioglobulinemiczna
Krioglobulinemia2.jpg
Specjalność Hematologia

Krioglobulinemia to stan chorobowy, w którym krew zawiera duże ilości patologicznie wrażliwych na zimno przeciwciał zwanych krioglobulinami – białek (głównie samych immunoglobulin ), które stają się nierozpuszczalne w obniżonych temperaturach. Należy to skontrastować z zimnymi aglutyninami , które powodują aglutynację czerwonych krwinek .

Krioglobuliny zazwyczaj wytrącają się ( zlepiają się razem) w temperaturach poniżej normalnej temperatury ciała – 37 stopni Celsjusza (99 stopni Fahrenheita) – i rozpuszczają się ponownie, jeśli krew zostanie podgrzana. Wytrącona grudka może blokować naczynia krwionośne i powodować zgorzelinę palców rąk i nóg . Chociaż w literaturze medycznej choroba ta jest powszechnie określana jako krioglobulinemia, lepiej określa się ją mianem choroby krioglobulinemicznej z dwóch powodów: 1) krioglobulinemia jest również stosowana do wskazania krążenia (zazwyczaj niskiego poziomu) krioglobuliny przy braku jakichkolwiek objawów lub choroby oraz 2) osoby zdrowe mogą rozwinąć przejściową bezobjawową krioglobulinemię w następstwie pewnych infekcji.

W przeciwieństwie do tych łagodnych przypadków krążących krioglobulin, choroba krioglobulinemiczna obejmuje oznaki i objawy wytrącania krioglobulin i jest często związana z różnymi chorobami przednowotworowymi , złośliwymi , zakaźnymi lub autoimmunologicznymi , które są podstawową przyczyną wytwarzania krioglobulin.

Klasyfikacja

Od pierwszego opisu krioglobulinemii w powiązaniu z kliniczną triadą plamicy skórnej , bólu stawów i osłabienia przez Meltzera i in. w 1967 r. zmniejszył się odsetek chorób krioglobulinemicznych określanych jako krioglobulinemia samoistna lub krioglobulinemia idiopatyczna, czyli choroba krioglobulinemiczna niezwiązana z chorobą podstawową. Obecnie stwierdzono, że większość przypadków tej choroby jest związana z zaburzeniami przednowotworowymi, złośliwymi, infekcyjnymi lub autoimmunologicznymi, które są znanymi lub przypuszczalnymi przyczynami wytwarzania krioglobulin. Ta postać nieistotnej lub nieidiopatycznej choroby krioglobulinemicznej jest klasycznie podzielona na trzy typy według klasyfikacji Broueta. Klasyfikacja wyróżnia trzy podtypy chorób krioglobulinemicznych na podstawie dwóch czynników, klasy immunoglobulin w krioglobulinie oraz związku choroby krioglobulinemicznej z innym zaburzeniem. W poniższej tabeli wymieniono te trzy typy choroby krioglobulinemicznej, scharakteryzowane na immunoglobulinie(-ach) monoklonalnych obejmujących zaangażowaną krioglobulinę, odsetek wszystkich przypadków choroby krioglobulinemicznej i klasę zaburzeń związanych z każdym typem.

Rodzaj Kompozycja Procent przypadków Związek z innymi chorobami
Typ I Monoklonalne IgG, IgM, IgA lub ich lekkie łańcuchy κ lub λ 10-15% Choroby hematologiczne, szczególnie MGUS , tlący się szpiczak mnogi , szpiczak mnogi , makroglobulinemia Waldenströma i przewlekła białaczka limfocytowa
Typ II Monoklonalne IgM plus poliklonalne IgG lub rzadko IgA 50-60% Chorób zakaźnych, zwłaszcza zapalenia wątroby typu C, infekcja HIV, zakażenie i zapalenie wątroby typu C, HIV współzakażenie ; choroby hematologiczne, zwłaszcza zaburzenia komórek B; choroby autoimmunologiczne
Typ III Poliklonalne IgM plus poliklonalne IgG lub IgA 25-30% Choroby autoimmunologiczne , szczególnie zespół Sjögrena, rzadziej toczeń rumieniowaty układowy i reumatoidalne zapalenie stawów ; choroby zakaźne, w szczególności zakażenie HCV

Białka monoklonalne lub poliklonalne IgM zaangażowane w chorobę krioglobulinemiczną typu II i III wykazują aktywność czynnika reumatoidalnego . Oznacza to, że wiążą się z poliklonalnymi immunoglobulinami, aktywują układ dopełniacza krwi , a tym samym tworzą złogi tkankowe zawierające IgM, IgG (lub rzadko IgA) oraz składniki układu dopełniacza, w tym w szczególności składnik dopełniacza 4 . Naczyniowe odkładanie się tych typów kompleksów immunologicznych zawierających krioglobulinę i dopełniacza może powodować kliniczny zespół zapalenia drobnych naczyń skóry charakteryzujący się układowym zapaleniem naczyń i zapaleniem określanym jako krioglobuliniczne zapalenie naczyń . W związku z tym choroby krioglobulinemiczne typu II i typu III są często grupowane razem i określane jako mieszana krioglobulinemia lub mieszana choroba krioglobulinemiczna. Monoklonalne IgM zaangażowane w choroby krioglobulinemiczne typu I nie mają aktywności czynnika reumatoidalnego.

Nowsze metody elektroforezy białek o wysokiej rozdzielczości wykryły mały składnik immunoglobuliny monoklonalnej w krioglobulinach typu III i/lub mikro-heterogeniczną kompozycję składników immunoglobuliny oligoklonalnej (tj. więcej niż jednego monoklonalnego) lub immunoglobulin o strukturach, które nie pasują do żadnego klasyfikacje w krioglobulinach około 10% przypadków choroby typu II i III. Zaproponowano, aby te przypadki nazwać pośrednim wariantem choroby krioglobulinemicznej typu II-III i że niektóre z przypadków typu III związane z ekspresją niskich poziomów jednego lub więcej izotypów krążących immunoglobulin monoklonalnych są w fazie przejściowej na chorobę typu II.

objawy i symptomy

Objawy kliniczne choroby krioglobulinemicznej mogą odzwierciedlać te związane nie tylko z krążeniem krioglobulin, ale także z jakimikolwiek leżącymi u ich podstaw chorobami hematologicznymi przednowotworowymi lub nowotworowymi, chorobą zakaźną lub zespołem autoimmunologicznym. Poniższe sekcje cech klinicznych skupiają się na tych, które przypisuje się krioglobulinom. Krioglobuliny powodują uszkodzenie tkanek za pomocą trzech mechanizmów; mogą:

  • a) zwiększyć lepkość krwi, zmniejszając w ten sposób przepływ krwi do tkanek, powodując zespół nadlepkości (tj. ból głowy, splątanie, niewyraźne lub utratę wzroku, utratę słuchu i krwawienie z nosa ;
  • b) odkładanie się w małych tętnicach i naczyniach włosowatych, tym samym zatykając te naczynia krwionośne i powodując zawał i martwicę tkanek, w tym w szczególności skóry (np. uszu), dystalnych kończyn i nerek;
  • c) w chorobie typu II i typu III, odkładają się na śródbłonku naczyń krwionośnych i aktywują układ dopełniacza krwi z wytworzeniem elementów prozapalnych, takich jak C5a, tym samym inicjując ogólnoustrojową naczyniową reakcję zapalną zwaną krioglobulinemicznym zapaleniem naczyń .

Istotna choroba krioglobulinemiczna

Objawy przedmiotowe i podmiotowe w coraz rzadszych przypadkach choroby krioglobulinemicznej, których nie można przypisać chorobie podstawowej, ogólnie przypominają objawy pacjentów cierpiących na chorobę krioglobulinemiczną typu II i III (tj. mieszaną).

Choroba krioglobulinemiczna typu I

Oznaki i objawy związane z krioglobulinami choroby typu I odzwierciedlają nadmierną lepkość i odkładanie się krioglobulin w naczyniach krwionośnych, które zmniejszają lub zatrzymują perfuzję krwi do tkanek. Zdarzenia te występują szczególnie w przypadkach, gdy poziomy krioglobuliny monoklonalnej IgM we krwi są wysokie u pacjentów z IgM MGUS, tlącą makroglobulinemią Waldenströma lub makroglobulinemią Waldenströma oraz w rzadkich przypadkach, gdy poziomy monoklonalnych IgA, IgG, wolnych łańcuchów lekkich κ lub wolnego światła λ łańcuchy są niezwykle wysokie u pacjentów z MGUS bez IgM, tlącym się szpiczakiem mnogim bez IgM lub szpiczakiem mnogim. Przerwanie przepływu krwi do tkanek neurologicznych może powodować objawy splątania, bóle głowy, utratę słuchu i neuropatię obwodową . Przerwanie dopływu krwi do innych tkanek w chorobie typu I może powodować skórne objawy plamicy , niebieskie zabarwienie rąk lub nóg (akrocyjanozę) , martwicę, owrzodzenia i siateczkę siateczkowatą ; samoistne krwawienia z nosa , ból stawów , błoniastoproliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek ; oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak duszność, niewystarczający poziom tlenu we krwi (hipoksemia) i zastoinowa niewydolność serca .

Choroba krioglobulinemiczna typu II i III

Choroba krioglobulinemiczna typu II i III (lub mieszana lub wariantowa) może również objawiać się objawami zespołu nadlepkości krwi i odkładaniem się krioglobulin w naczyniach krwionośnych, ale obejmuje również te, które można przypisać krioglobulinemicznemu zapaleniu naczyń. „ Triada Meltzera ” z plamicą wyczuwalną palpacyjnie , bólem stawów i uogólnionym osłabieniem występuje u około 33% pacjentów z chorobą typu II lub typu III. Jedna lub więcej zmian skórnych, w tym plamica wyczuwalna palpacyjnie, owrzodzenia, zgorzel palców i obszary martwicy występują w 69-89% tych mieszanych przypadków chorobowych (patrz załączona fotografia); Mniej powszechne ustalenia są bolesnej neuropatii obwodowej (często objawia jak zapalenie pojedynczego nerwu multipleksu w 19-44% przypadków), choroby nerek (zapalenie kłębuszków nerkowych membranoproliferative głównie (30%), bóle stawów (28%) i, rzadziej, zespół suchego oka , Raynaud zjawisko (tj epizodyczne bolesne zmniejszenie dopływu krwi do palców rąk i nóg). Podczas gdy kłębuszkowe zapalenie nerek występujące w chorobie mieszanej wydaje się być spowodowane zapaleniem naczyń zapalnego The kłębuszkowe zapalenie nerek występujące pojawi chorobowych wpisuję w powodu przerwania przepływu krwi. hematologicznych , choroby zakaźne i autoimmunologiczne leżące u podstaw choroby krioglobulinemicznej typu II oraz choroby zakaźne i autoimmunologiczne leżące u podstaw choroby krioglobulinemicznej typu III są również krytycznymi częściami ustaleń klinicznych choroby.

Mechanizm

Krioglobuliny

Krioglobuliny składają się z co najmniej jednego z następujących składników: przeciwciał monoklonalnych lub poliklonalnych IgM , IgG , IgA , części wolnych łańcuchów lekkich κ lub λ tych przeciwciał oraz białek układu dopełniacza krwi , szczególnie składnika dopełniacza 4 (C4). Poszczególne zaangażowane elementy są odzwierciedleniem zaburzeń związanych z chorobą krioglobulinemiczną i uważanych za jej przyczynę. Kompozycje krioglobuliny i związki zaburzeń w chorobie krioglobulinemicznej są następujące:

Diagnoza

Krioglobulinemię i chorobę krioglobulinemiczną należy odróżnić od kriofibrynogenemii lub choroby kriofibrynogenemicznej, stanów, w których dochodzi do indukowanego zimnem odkładania się krążących natywnych fibrynogenów wewnątrznaczyniowych. Cząsteczki te wytrącają się w niższych temperaturach (np. 4°C). Ponieważ kriofibrynogeny są obecne w osoczu, ale znacznie zubożone w surowicy, testy wytrącania są dla nich dodatnie w osoczu, ale ujemne w surowicy. Krioofibrynogenemia występuje sporadycznie w przypadkach choroby krioglobulinemicznej. Chorobę krioglobulinemiczną należy również odróżnić od odmrożeń, a także wielu innych stanów, które mają kliniczną (zwłaszcza skórną) postać podobną do choroby krioglobulinemicznej, ale nie zaostrzają się pod wpływem niskiej temperatury, np. dysfibrynogenemia i choroba dysfibrynogenemiczna (stany obejmujące wewnątrznaczyniowe odkładanie się nieprawidłowych genetycznie krążące fibrynogeny), plamica piorunująca , zatory cholesterolowe , martwica warfarynowa , ektyma zgorzelinowa i różne stany nadkrzepliwości .

Czynnik reumatoidalny jest czułym testem na krioglobulinemię. Wytrącone krioglobuliny bada się metodą immunoelektroforezy i immunofiksacji w celu wykrycia i ilościowego określenia obecności przeciwciał monoklonalnych IgG, IgM, IgA, łańcucha lekkiego κ lub łańcucha lekkiego λ. Do innych rutynowych testów obejmują pomiar poziomu we krwi aktywności dopełniacza czynnika reumatoidalnego, C4, innych składników układu dopełniacza i antygen wątrobowej C . Biopsje zmian skórnych oraz, tam gdzie jest to wskazane, nerek lub innych tkanek mogą pomóc w określeniu charakteru choroby naczyniowej (odkładanie się immunoglobulin, krioglobulinemiczne zapalenie naczyń lub, w przypadkach wykazujących obecność krifibrynogenemii, odkładanie fibrynogenu). na podstawie tych wyników, jak również na podstawie wyników badań klinicznych każdego przypadku, ustala się obecność zaburzeń hematologicznych, infekcyjnych i autoimmunologicznych.

Leczenie

Wszystkim pacjentom z objawową krioglobulinemią zaleca się unikanie lub ochronę kończyn przed narażeniem na niskie temperatury. Lodówki, zamrażarki i klimatyzacja stanowią niebezpieczeństwo takiego narażenia.

Bezobjawowa krioglobulinemia

Osoby, u których stwierdzono krążące krioglobuliny, ale brak oznak lub objawów chorób krioglobulinemicznych, należy oceniać pod kątem możliwości, że ich krioglobulinemia jest przejściową reakcją na niedawną lub ustępującą infekcję. Osoby z niedawną infekcją, u których doszło do samoistnego i pełnego ustąpienia krioglobulinemii, nie wymagają dalszego leczenia. Osoby bez historii infekcji i nie wykazujące ustąpienia krioglobulinemii wymagają dalszej oceny. Ich krioglobuliny należy przeanalizować pod kątem składu typu(ów) immunoglobuliny i składnika(ów) dopełniacza i zbadać pod kątem obecności chorób przednowotworowych i nowotworowych związanych z chorobą typu I, a także chorób zakaźnych i autoimmunologicznych związanych z typem II i typem III choroba. Badanie przeprowadzone we Włoszech na ponad 140 bezobjawowych osobach wykazało pięć przypadków krioglobulinemii związanej z zapaleniem wątroby typu C i jeden przypadek krioglobulinemii związanej z zapaleniem wątroby typu B, co wskazuje, że pełne badanie kliniczne osób bezobjawowych z krioglobulinemią stanowi sposób na znalezienie osób z poważną, ale potencjalnie uleczalną i nawet choroby uleczalne. Osoby, które nie wykazują objawów choroby leżącej u podstaw ich krioglobulinemii i które pozostają bezobjawowe, powinny być uważnie obserwowane pod kątem wszelkich zmian, które mogą wskazywać na rozwój choroby krioglobulinemicznej.

Ciężko objawowa choroba krioglobulinemiczna

Osoby dotknięte najcięższymi, często zagrażającymi życiu powikłaniami choroby krioglobulinemicznej wymagają pilnej plazmafarezy i/lub wymiany osocza w celu szybkiego obniżenia poziomu ich krioglobulin w krążeniu. Powikłania często wymagające tej interwencji obejmują: chorobę nadlepkości z ciężkimi objawami zaburzeń neurologicznych (np. udar mózgu , upośledzenie umysłowe i zapalenie rdzenia ) i/lub sercowo-naczyniowych (np. zastoinowa niewydolność serca , zawał mięśnia sercowego ); wywołane zapaleniem naczyń niedokrwienie jelit, perforacja jelit, zapalenie pęcherzyka żółciowego lub zapalenie trzustki , powodujące ostry ból brzucha, ogólne złe samopoczucie, gorączkę i/lub krwawe wypróżnienia ; zaburzenia płucne wywołane zapaleniem naczyń (np. odkrztuszanie krwi , ostra niewydolność oddechowa, widoczne na zdjęciu rentgenowskim rozlane nacieki w płucach spowodowane rozlanym krwotokiem pęcherzykowym ); oraz ciężka dysfunkcja nerek spowodowana wewnątrznaczyniowym odkładaniem immunoglobulin lub zapaleniem naczyń. Wraz z tym pilnym leczeniem pacjenci z ciężkimi objawami często rozpoczynają leczenie jakiejkolwiek choroby podstawowej; leczenie to jest często uzupełniane lekami przeciwzapalnymi, takimi jak kortykosteroidy (np. deksametazon ) i/lub leki immunosupresyjne . Przypadki, w których nie jest znana choroba podstawowa, są często leczone tymi ostatnimi kortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi.

Choroba krioglobulinemiczna typu I

Leczenie choroby typu I jest na ogół ukierunkowane na leczenie podstawowej choroby przednowotworowej lub nowotworowej (patrz dyskrazja komórek plazmatycznych , makroglobulinemia Waldenströma i przewlekła białaczka limfocytowa ). Obejmuje to odpowiednie schematy chemioterapii, które mogą obejmować bortezomib (wspiera śmierć komórek przez apoptozę w komórkach gromadzących immunoglobuliny) u pacjentów z niewydolnością nerek wywołaną przez immunoglobuliny monoklonalne oraz rytuksymab (przeciwciało skierowane przeciwko limfocytom niosącym antygen powierzchniowy CD20 ) u pacjentów z makroglobulonemią Waldenstroma).

Choroba krioglobulinemiczna typu II i III

Leczenie mieszanej choroby krioglobulinemicznej jest, podobnie jak w przypadku choroby typu I, ukierunkowane na leczenie dowolnego zaburzenia podstawowego. Obejmuje to choroby nowotworowe (szczególnie makroglobulinemia Waldenströma w chorobie typu II), zakaźne lub autoimmunologiczne w chorobie typu II i III. Ostatnio dowody na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C zostały zgłoszone w większości przypadków choroby mieszanej, przy czym częstość występowania wynosi 70-90% na obszarach o wysokiej zachorowalności na zapalenie wątroby typu C. Najskuteczniejsza terapia choroby krioglobulinemicznej związanej z zapaleniem wątroby typu C składa się z połączenia -leki wirusowe, pegylowane INFα i rybawiryna ; deplecja komórek B przy użyciu rituximabu w połączeniu z terapią przeciwwirusową lub stosowana samodzielnie u pacjentów opornych na terapię przeciwwirusową również okazała się skuteczna w leczeniu choroby związanej z zapaleniem wątroby typu C. Dane dotyczące leczenia przyczyn zakaźnych innych niż wirusowe zapalenie wątroby typu C w chorobie mieszanej są ograniczone. Aktualne zalecenia leczą chorobę podstawową odpowiednimi środkami przeciwwirusowymi, przeciwbakteryjnymi lub przeciwgrzybiczymi, jeśli są dostępne; w przypadkach opornych na odpowiedni lek dodanie leków immunosupresyjnych do schematu terapeutycznego może poprawić wyniki. Mieszana choroba krioglobulinemiczna związana z zaburzeniami autoimmunologicznymi jest leczona lekami immunosupresyjnymi: połączenie kortykosteroidu z cyklofosfamidem , azatiopryną lub mykofenolanem lub połączenie kortykosteroidu z rytuksymabem było z powodzeniem stosowane w leczeniu mieszanej choroby związanej z zaburzeniami autoimmunologicznymi.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne