Pozawęzłowy chłoniak z komórek NK/T typu nosowego - Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type

Pozawęzłowy chłoniak z komórek NK-T
Inne nazwy chłoniak angiocentryczny, chłoniak NK typu nosowego, chłoniak z komórek NK/T, polimorficzna/złośliwa siateczka linii środkowej
Specjalność Hematologia i Onkologia
Powoduje Wirus Epsteina-Barra

Pozawęzłowy chłoniak z komórek NK/T typu nosa (ENKTCL-NT) (nazywany również chłoniakiem angiocentrycznym, chłoniakiem NK typu nosa, chłoniakiem z komórek NK/T, polimorficzną/złośliwą siateczką linii środkowej i śmiertelnym ziarniniakiem linii środkowej ) jest rzadkim typem chłoniak, który zwykle obejmuje obszary pośrodkowe jamy nosowej, jamy ustnej i/lub gardła W tych miejscach choroba często przybiera postać masywnych, martwiczych i bardzo szpecących zmian. Jednak ENKTCL-NT może również obejmować oko, krtań , płuca, przewód pokarmowy , skórę i różne inne tkanki. ENKTCL-NT dotyka głównie dorosłych; jest stosunkowo powszechny w Azji iw mniejszym stopniu w Meksyku, Ameryce Środkowej i Ameryce Południowej, ale jest rzadki w Europie i Ameryce Północnej. W Korei ENKTCL-NT często obejmuje skórę i jest uważany za najczęstszą postać chłoniaka skóry po mycosis fungoides .

ENKTCL- NT jest klasyfikowana jako choroba limfoproliferacyjna związana z wirusem Epsteina- Barra . Jest to spowodowane złośliwą transformacją jednego z dwóch typów limfocytów , komórek NK lub wariantu komórek T określanych jako cytotoksyczne komórki T , które są zakażone wirusem Epsteina-Barra (EBV). Zazwyczaj infekcja wirusowa, która dotyka >90% światowej populacji, pojawia się na lata przed oznakami ENKTCL-NT, jest przenoszona w komórkach w utajonej , bezobjawowej postaci iz niejasnych powodów staje się aktywna w wywoływaniu choroby. Po aktywacji wirusa zakażone komórki nabywają liczne anomalie genetyczne, które mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju i/lub progresji ENKTCL-NT.

Uznano, że chłoniak węzłowy z komórek NK/T z dodatnim wirusem Epsteina-Barra (EBV+ NKTCL węzłowy) jest jedną z postaci ENKTCL-NT, ponieważ jest to nowotwór złośliwy komórek NK lub T zakażonych EBV. Jednak węzłowe NKTCL EBV+ objawia się przede wszystkim zajęciem węzłów chłonnych ; ma również cechy kliniczne, patologiczne, patofizjologiczne i genetyczne, które znacznie różnią się od cech ENKTCL-NT. W związku z tym Światowa Organizacja Zdrowia w 2016 r. przeklasyfikowała ten chłoniak jako odmianę choroby, której cechy bardziej przypominają chłoniaka obwodowego z limfocytów T nieokreślonego inaczej .

Chociaż rzadka choroba, szczególnie w Ameryce Północnej, ENKTCL-NT zyskała ostatnio duże zainteresowanie. Badania kliniczne wykazały, że nowsze schematy chemioterapii znacznie poprawiają przeżycie w przypadkach wczesnego stadium choroby. Chociaż przeżycie w zaawansowanych przypadkach jest nadal bardzo niskie, zwykle wynosi tylko kilka miesięcy, ostatnie badania sugerują, że nowe schematy ukierunkowane na mutacje genów i nieprawidłowości ekspresji mogą poprawić przeżycie. Dalsze badania nad tymi nowymi schematami mają ważne implikacje nie tylko dla ENKTCL-NT, ale także dla innych nowotworów złośliwych z komórek NK/T.

Prezentacja

Pozawęzłowy chłoniak z komórek NK/T typu nosowego występuje głównie u Azjatów i mieszkańców Ameryki Południowej; jest to stosunkowo rzadkie w innych obszarach. Chorzy (mediana wieku 50–60 lat; przeważają mężczyźni) najczęściej (~80% przypadków) zgłaszają krwawienia z nosa, niedrożność górnych dróg oddechowych, perforację podniebienia twardego i/lub szpecące, martwicze zmiany w jamie nosowej, nosogardło (w tym pierścień migdałków Waldeyera ), zatoki przynosowe , podniebienie i/lub oczodoły . Rzadziej pacjenci zgłaszają się z tymi objawami oraz objawami obejmującymi miejsca pozanosowe, takie jak skóra, górne drogi oddechowe, przewód pokarmowy , macica, jądra i/lub gdzie indziej. Rzadko osoby obecne z dowodami zajęcia w późniejszych lokalizacjach bez tych obejmujących okolice głowy/szyi. W dalszych badaniach można stwierdzić, że osoby te mają okultystyczne zajęcie głowy i szyi lub rozwijają takie zajęcie. Jednak u około 10 pacjentów występują jedynie zmiany skórne, takie jak pojedyncze lub liczne guzy podskórne (które mogą być owrzodzone) na rękach lub nogach, podczas gdy u około 10% pacjentów występują guzy w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (które mogą towarzyszyć krwawienie lub niedrożność), gruczoły ślinowe, jądra, mięśnie lub inne narządy bez oznak zmian w obszarze głowy/szyi. W tych przypadkach, zajęcie węzłów chłonnych jest stosunkowo niewielkie, z wyjątkiem bezpośredniej inwazji z miejsc innych niż węzłowe. Trzydzieści pięć do czterdziestu pięciu procent pacjentów zgłaszało w wywiadzie złe samopoczucie , gorączkę , nocne poty i ( lub ) utratę masy ciała . Większość (70-75%) pacjentów ma zdiagnozowaną chorobę we wczesnym stadium I lub II, podczas gdy pozostali mają znacznie poważniejsze stadium III lub IV choroby. Rzadko pacjenci z chorobą w stadium III lub IV mają dowody na zagrażające życiu powikłanie, limfohistiocytozę hemofagocytarną . Również w rzadkich przypadkach pacjenci wykazują rozległą chorobę, która obejmuje złośliwe nacieki komórek w wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych, szpiku kostnym i/lub krwi. Przypadki te są lub mogą wkrótce rozwinąć się w pokrewną, ale potencjalnie śmiertelną chorobę, agresywną białaczkę z komórek NK .

Około 45% pacjentów ma podwyższone poziomy dehydrogenazy mleczanowej w surowicy ; podwyższenie poziomu tego enzymu w surowicy jest złym wskaźnikiem prognostycznym. Pacjenci z ENKTCL- NT mają również podwyższone poziomy DNA EBV w osoczu . Ocena ilościowa tych poziomów w momencie rozpoznania koreluje ze stopniem obciążenia guzem, podczas gdy seryjne oznaczanie tych poziomów podczas leczenia dostarcza dowodów na odpowiedź guza na leczenie i chorobę resztkową. Rzadko pacjenci wykazują laboratoryjne dowody limfohistiocytozy hemofagocytarnej, takie jak: zmniejszenie liczby krążących czerwonych krwinek , leukocytów i/lub płytek krwi ; zwiększone stężenie enzymów wątrobowych , ferrytyny i ( lub ) triglicerydów w surowicy ; obniżone poziomy fibrynogenu w surowicy ; i/lub hemofagocytoza, tj. pochłonięcie komórek krwi przez histiocyty tkanki w wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym i/lub innych tkankach. lub agresywna białaczka z komórek NK (np. zmniejszenie liczby krążących czerwonych krwinek, leukocytów i/lub płytek krwi, zwiększenie liczby krążących dużych, ziarnistych złośliwych komórek NK i nacieki tych ostatnich komórek w szpiku kostnym i innych tkankach).

Patogeneza

Lokalizacja choroby

ENKTCL-NT jest chorobą nowotworową, NK lub bardzo znacznie rzadziej cytotoksycznych limfocytów T . W przeciwieństwie do większości innych chłoniaków , które zazwyczaj rozwijają się w tkankach limfatycznych i zajmują je (zwłaszcza w węzłach chłonnych i śledzionie ), ENKTCL-NT zwykle rozwija się w tkankach nielimfatycznych. Ta różnica w dystrybucji prawdopodobnie odzwierciedla zajmowanie prekursorów limfocytów T i limfocytów B w większości chłoniaków w tkankach limfatycznych w porównaniu z częstym zajęciem NK i prekursorów limfocytów T cytotoksycznych w ENTCL-NT w tkankach nielimfatycznych.

Geny

Uważa się, że ENKTCL-NT powstaje w wyniku ekspresji genów EBV w zakażonych komórkach NK lub cytotoksycznych limfocytach T i zdolności tych genów do powodowania nadekspresji komórek, które infekują i nabywania mutacji w kluczowych genach regulujących wzrost komórek, unieśmiertelnienie, inwazyjność, oraz zdolność do unikania normalnych mechanizmów kontrolnych, w szczególności nadzoru immunologicznego . Ponieważ te nieprawidłowości związane z genami są liczne i różnią się między pacjentami, nie jest jasne, które przyczyniają się do rozwoju i/lub progresji ENKTCL-NT. W związku z tym badania kliniczne badają taktyki terapii celowanej, aby określić, do których nieprawidłowości genów przyczyniają się i które leki ukierunkowane na te nieprawidłowości są przydatne w leczeniu ENKTCL-NT.

Geny EBV

Zainfekowane komórki niosą około 10 cytozolowych episomów EBV , tj . cząsteczek wirusowego DNA niosących gen . W przedzłośliwych prekursorowych komórkach NK i cytotoksycznych komórkach T ENKTCL-NT, episomy te wyrażają tylko niektóre z ich wielu genów latencji, tj. genów, które promują utajenie wirusa, a nie fazę lityczną zakaźności. EBV ma trzy różne fazy latencji, I, II i III, w każdej z których ekspresjonowane są różne zestawy genów latencji w celu ustanowienia różnych kontroli na komórkach, które infekują. W komórkach przednowotworowych ENKTCL-NT, EBV eksprymuje geny latencji II, takie jak geny produkujące białka EBNA-1, LMP-1, LMP-2A i LMP-2B; EBER-1 i EBER-2 niekodujące geny wytwarzające RNA (patrz niekodujące RNA EBV ); oraz niektóre geny wytwarzające mikroRNA BART (patrz mikroRNA EBV ). Białko LMP1 indukuje zakażone komórki do nadekspresji genów wytwarzających białka cMyc , NF-κB i BCL2 , które po nadekspresji blokują odpowiedź apoptozy (tj. śmierć komórki) tych komórek na uszkodzenie lub układ odpornościowy gospodarza i promują ich przeżycie i proliferację; Białka LMP2A i LMP2B indukują zakażone komórki do nadekspresji genów, które wytwarzają białka receptorowe komórek AKT i B oraz do aktywacji szlaku NF-κ, który w przypadku nadmiernej aktywacji blokuje odpowiedź apoptozy tych komórek i promuje ich przeżycie i proliferację; Niekodujące RNA EBER 1 i 2 indukują zakażone komórki do nadekspresji genu, który wytwarza białko interleukiny 10, które w przypadku nadmiernej ekspresji może promować proliferację komórek macierzystych i unikać układu odpornościowego gospodarza; a niektóre mikroRNA BART mogą pomóc zainfekowanym komórkom uniknąć ataku układu odpornościowego gospodarza i zmodyfikować ich ścieżkę sygnalizacyjną notch, promując tym samym ich proliferację. W konsekwencji geny latencji II wirusa EBV zmuszają zakażone komórki do nieśmiertelności, nadmiernej proliferacji, inwazji na tkanki i uniknięcia ataku układu odpornościowego gospodarza . Częściowo z powodu tych narzuconych czynników, zakażone komórki mogą nabyć inne anomalie genetyczne, które dodatkowo promują ich złośliwe zachowanie.

Zainfekowane geny komórkowe

Szybko proliferujące i unieśmiertelnione komórki NK/T zakażone wirusem EBV gromadzą liczne zmiany w ekspresji lub aktywności ich genów poprzez nabywanie delecji chromosomów, mutacji genów i zmian w ekspresji genów.

Chromosomy

Delecje w długim (tj. „q”) ramieniu w pozycji 21-25 (oznaczone jako 6q21-25) z jednego z dwóch chromosomów 6 były wczesnym odkryciem w sporadycznych przypadkach ENKTCL-NT. Delecja ta usuwa jedną z dwóch kopii kilka supresorowych genów (tj geny komórki ochrony przed staje złośliwych), takich jak HACE1 , PRDM1 , FOXO3 , i PTPRK . Kolejne badania wykazały, że choroba jest również sporadycznie związana z ubytkami w krótkim ramieniu chromosomu 8 w pozycji 11.23 (8p11.23), co z niejasnych powodów wiąże się ze złym rokowaniem, oraz sporadycznymi ubytkami w pozycji 11l.2 w ramieniu q chromosomu 14 (14q11.2), który koreluje ze złośliwością ENKTCL-NT, która jest pochodzenia cytotoksycznego z limfocytów T. Zakażone wirusem EBV komórki NK i T mogą również sporadycznie rozwijać błędy segregacji chromosomów podczas mitozy i w konsekwencji dzielić się na komórki potomne, które posiadają zbyt mało lub zbyt wiele chromosomów, a tym samym wykazują chaotyczną utratę lub wzrost ekspresji genów zlokalizowanych na tych chromosomach.

Zmutowane geny

Metody sekwencjonowania drugiej generacji ujawniły liczne geny, które są zmutowane w złośliwych komórkach ENKTCL-NT. Te zmutowane geny i ich produkty białkowe mają następujące a) szybkości mutacji w ENKTCL-NT; b) normalne funkcje; c) zyski lub straty działalności; d) prozłośliwy wpływ na limfocyty EN/T i e) kliniczny wpływ na przebieg ENKTCL-NT:

Gen Produkt Szybkość mutacji Funkcjonować Typ mutacji Wpływ na funkcję komórki Wpływ kliniczny na ENKTCL-NT
TP53 p53 13-62% supresor guza osiągać promuje proliferację komórek, przeżycie, migrację, inwazyjność i przerzuty koreluje z zaawansowanym stadium i złym rokowaniem
DDX3X DDX3X 12-20% supresor guza strata utracona zdolność do hamowania proliferacji koreluje z zaawansowanym stadium i złym rokowaniem
STAT3 STAT3 8-26% Składnik szlaku sygnałowego JAK-STAT osiągać promuje proliferację i przeżycie komórek nieznany
STAT5B STAT5B ~2-6% Składnik szlaku sygnałowego JAK-STAT osiągać promuje proliferację i przeżycie komórek nieznany
JAK3 JAK3 0-35% Składnik szlaku sygnałowego JAK-STAT osiągać promuje proliferację i przeżycie komórek nieznany
MGA MAX białko dimeryzacji ~8% supresor guza strata nieznany nieznany
MLL2 MLL2 7-80% metylotransferaza histonowa , supresor nowotworu strata zmniejsza różnicowanie komórek , prawdopodobnie promując proliferację i przeżycie komórek nieznany
BCOR Korepresor BCL-6 21-32% hamuje BCL-5, może regulować apoptozę strata może zwiększyć przeżywalność komórek nieznany
ECSIT ECSIT 19% pierwiastek w TGF-β/BMP /ścieżki sygnalizacyjne osiągać aktywuje NF-κB w celu promowania przeżycia i proliferacji komórek koreluje z zaawansowanym stadium i złym rokowaniem
ARID1A ARID1A 4-8% SWI / SNF białka, które regulują ekspresję innych białek strata nieznany nieznany
MCL1 MCL1 w większości przypadków SWI / SNF białka, które regulują ekspresję innych białek strata nieznany nieznany

W powyższej tabeli białko ARID1A oznacza bogate w AT białko 1A zawierające domenę interaktywną, a białko ECSIT oznacza ewolucyjnie konserwowany pośrednik sygnalizacyjny w szlaku Toll; mitochondrialny. Mutacja zyskująca funkcję w genie ECSIT, która zmienia aminokwas w pozycji 140 w swoim produkcie białkowym z waliny na alaninę (tj. V140A) wiąże się z wysoką częstością występowania ENKTCL-NT powikłanych rozwojem zagrażającego życiu hemofagocytarnego limfohistiocytoza, a tym samym stosunkowo wysoka śmiertelność. Wiele innych genów jest rzadko (tj. ≤ 2% przypadków) zmutowanych w ENKTCL-NT. Należą do nich JAK1 , MLL3 , ARID1A , EP300 , ASXL3 , MSN , FAT4 , NARS , IL6R , MGAM , CHPF2, (patrz) i MIR17HG ((patrz).

Nadekspresja genów

Złośliwe komórki ENKTCL-NT wykazują nadekspresję NF-κB , komórkowego czynnika transkrypcyjnego sygnalizacji, który po regulacji w górę promuje proliferację i przeżycie tych komórek. Wykazują również nadekspresję: 1) kinazy aurora A , kinazy białkowej specyficznej dla serynowo/treoniny, która po podwyższeniu w warunkach nowotworowych promuje inwazyjność tych komórek i rozwija błędy segregacji chromosomów podczas mitozy, co powoduje, że komórki potomne mają za mało lub za dużo. wiele chromosomów ; 2) członków rodziny białek inhibitorów apoptozy obejmujących surwiwinę , Bcl-xL i MCL1, które po regulacji w górę tłumią zaprogramowaną śmierć komórki, aby promować przeżycie tych komórek i odporność na atak ze strony układu odpornościowego gospodarza; 3) białko oporności wielolekowej 1 , białko błon powierzchniowych, które po podwyższeniu powoduje, że te komórki znacznie zwiększają eksport antracyklin, takich jak adriamycyna i daunomycyna, przez co stają się oporne na tę klasę leków stosowanych w chemioterapii ; 4) EZH2, metylotransferaza histonowa, która po regulacji w górę pośrednio promuje wzrost tych komórek; 5) związany z runt czynnik transkrypcyjny 3, który, gdy jest podwyższony, pośrednio promuje przeżycie i proliferację tych komórek; i 6) ligand 1 zaprogramowanej śmierci (PD-L1), który po regulacji w górę zwiększa zdolność tych komórek do unikania ataku przez układ odpornościowy gospodarza.

Szlaki sygnalizacyjne

W wyniku lub w dodatku do cytowanych nieprawidłowości genetycznych, złośliwe komórki ENKTCL-NT mają nadmierną aktywność; szlak sygnałowy JAK-STAT, który w warunkach raka promuje proliferację komórek, przeżycie i inne zachowania prozłośliwe; szlak sygnałowy płytkopochodnego czynnika wzrostu , który w warunkach raka sprzyja przeżyciu i proliferacji komórek; szlak sygnałowy Notch, który w warunkach raka sprzyja różnicowaniu i proliferacji komórek; oraz sygnalizowanie przez NF-κB, że w warunkach raka sprzyja przeżyciu i proliferacji komórek. Badania sugerują, że nadaktywne szlaki sygnałowe receptora VEGF i kinazy białkowej B mogą również odgrywać rolę w patogenezie ENKTCL-NT.)

Nieprawidłowości epigenetyczne

Badania nad hodowanymi złośliwymi komórkami NK i/lub próbkami tkanek pacjentów wykazały, że wiele genów jest hipermetylowanych w miejscach ich promotora, a zatem są wyciszane , tj. wytwarzają mniej lub wcale ze swoich produktów białkowych. To wyciszanie wykryto w wielu białkach wyrażanych przez hodowane komórki NK (np. BCL2L11 , DAPK1 , PTPN6 , TET2 , SOCS6 , PRDM1 , AIM1 , HACE , p15 , p16 , p73 , MLH1 , RARB i ASNS ) oraz jego gen MIR146A produkt miR-146a mikroRNA . Badania przeprowadzone nad ekspresją mikroRNA w hodowanych złośliwych komórkach NK również wykazały, że wiele z nich jest nadmiernie lub niedostatecznie eksprymowanych w porównaniu z nienowotworowymi hodowanymi komórkami NK. Ta dysregulacja tych genów mikroRNA może odzwierciedlać działanie produktów wyrażanych przez niektóre geny EBV i/lub nadekspresję genu MYC zakażonych komórek . We wszystkich przypadkach epigenetyczna dysregulacja tych genów wymaga dalszych badań w celu określenia ich znaczenia dla rozwoju i progresji ENKTCL-NT.

Histologia

W badaniu mikroskopowym zajęte tkanki często wykazują obszary martwicy i nacieki komórkowe, które są skupione wokół i często uszkadzają lub niszczą małe naczynia krwionośne. Nacieki zawierają duże limfocyty zawierające ziarnistości, które eksprymują CD2 na powierzchni komórki , CD3ε na powierzchni komórki i CD56 na powierzchni komórki, jak również cytoplazmatyczne białka wewnątrzkomórkowe, perforynę , granzym B i antygen 1 komórek T (TIA-1). Komórki te wykazują oznaki infekcji wirusem EBV, co określono w testach hybrydyzacji in situ w celu wykrycia jednego z utajonych produktów wirusa, zazwyczaj mikoRNA EBER-1/2. Identyfikacja cytowanych powyżej nieprawidłowości genetycznych w komórkach może być pomocna w ustaleniu diagnozy i być przydatna do wyboru nowych podejść terapeutycznych dla poszczególnych pacjentów. W naciekach tych często występują również niezłośliwe, zapalne białe krwinki , w tym eozynofile .

Diagnoza

Rozpoznanie ENKTCL-NT zależy od wyników badań histologicznych, które wskazują, że biopsje nacieków tkankowych zawierają limfocyty wyrażające CD3ε, cząsteczki cytotoksyczne (granzym B, perforyna, TIA1) i EBV. Zaleca się badanie szpiku kostnego w celu ustalenia jego udziału w tym schorzeniu. Skany PET-CT całego ciała są zalecane w celu określenia rozległości choroby w chwili jej wystąpienia, a także śledzenia efektów interwencji terapeutycznych. Obciążenie nowotworem choroby każdego osobnika, jak również odpowiedź na terapie, zostały również oszacowane przez oznaczenie poziomów DNA EBV w osoczu. ENKTCL-NT może naśladować dwie łagodne choroby, które obejmują nadmierną proliferację niezłośliwych komórek NK w przewodzie pokarmowym, tj. enteropatia komórek NK, choroba, w której zmiany naciekowe komórek NK występują w jelicie, okrężnicy, żołądku i /lub przełyku i gastropatii limfatycznej , choroby, w której te zmiany naciekowe komórek są ograniczone do żołądka. Inne zaburzenie limfoproliferacyjne przewodu pokarmowego, indolentne zaburzenie limfoproliferacyjne przewodu pokarmowego z limfocytów T, może również naśladować ENKTCL-NT. Ta przewlekła choroba obejmuje proliferację limfocytów T CD+4, CD8+, CD4-/CD8- lub CD4+/CD8+ w warstwach śluzówki przewodu pokarmowego, dając różne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Chociaż ogólnie jest to trwałe i łagodne zaburzenie, niewielki, ale znaczący odsetek przypadków rozwinął się w agresywne chłoniaki .

Kurs ENKTCL-NT

Przebieg nieleczonej choroby w dużym stopniu zależy od jej stadium klinicznego w momencie rozpoznania. Pacjenci zgłaszający się z wysoce zlokalizowaną chorobą nosa w stadium I zwykle mają objawy ze strony nosa, ale nie mają innych objawów; osoby te zwykle nie wykazują progresji choroby przez długi czas. Inni pacjenci z ograniczoną (tj. stadium I lub II) chorobą obejmującą inne miejsca w obszarze głowy są bardziej narażeni na stosunkowo powolny postęp choroby, podczas gdy pacjenci z chorobą w stadium III lub IV mają szybciej postępującą chorobę ze złym rokowaniem. Pacjenci zgłaszający się z ENKTCL-NT, który nie obejmuje obszaru głowy, zwykle mają rozsianą i agresywnie postępującą chorobę o bardzo złym rokowaniu. Pacjenci z chorobą zlokalizowaną w I lub II stopniu zaawansowania, którzy byli leczeni zgodnie z niedawno zdefiniowanymi protokołami chemioterapeutycznymi, mają 5-letnie przeżycie na poziomie ~70-89%, podczas gdy pacjenci z zaawansowaną chorobą rozsianą w III lub IV stopniu zaawansowania leczeni tymi protokołami mają 5-letnie przeżycie na poziomie 50%. Pacjenci, którzy mają nawrót choroby lub są oporni na te protokoły, mają całkowite przeżycie zaledwie kilku miesięcy.

W ciągu ostatnich 12 lat rozwinęły się trzy modele prognostyczne, NK-PI, PINK (tj. wskaźnik prognostyczny chłoniaków NK) i PINK-E) dla ENKTCL-NT. Najnowszy model PINK-E, który dotyczy pacjentów leczonych ostatnio zdefiniowanymi schematami, wymienia 5 czynników ryzyka (wiek >60 lat, choroba w stanie III lub IV, brak zajęcia nosa, zajęcie odległych węzłów chłonnych i wykrywalne poziomy DNA EBV we krwi) zdefiniowanie pacjentów jako niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka na podstawie odpowiednio 0–1, 2 lub 3–5 czynników ryzyka. Całkowite przeżycie 3-letnie w tych 3 grupach wyniosło 81, 55 i 28%. U pacjentów, szczególnie tych z zaawansowanych grup niskiego ryzyka, może rozwinąć się limfohistiocytoza hemofagocytarna lub choroba postępuje do agresywnej białaczki z komórek NK. Oba stany zagrażają życiu i znacznie mniej reagują na leczenie.

Leczenie

W leczeniu ENKTCL-NT stosuje się chemioterapię plus, tam gdzie jest to wskazane, radioterapię . Wczesne chemioterapie opierały się na schematach CHOP (tj. cyklofosfamidzie , antracyklinie (głównie adriamycynie ), winkrystynie i prednizolonie ) lub schematach typu chop. Były one tylko marginalnie skuteczne, ponieważ, jak później odkryto, złośliwe komórki NK w ENKTCL-NT nadeksprymują białko oporności wielolekowej 1 . Białko to eksportuje różne cząsteczki, w tym antracykliny i winkrystynę , z komórek macierzystych, czyniąc te komórki opornymi na adriamycynę i winkrystynę, a zatem na schematy CHOP i CHOP-podobne. Kolejne badania wykazały, że L-asparaginaza (komórki NK nie wyrażają L-asaraginazy) oraz, w mniejszym stopniu, leki przeciwnowotworowe na bazie platyny (np. karboplatyna) były aktywne na te komórki. W związku z tym przetestowano kilka schematów chemioterapeutycznych i stwierdzono, że dają znacznie lepsze wyniki niż poprzednie schematy. Jednak te schematy zostały poddane badaniom klinicznym III fazy, które sprawdzają ich skuteczność w porównaniu z innymi schematami. Następujące schematy są zalecane przez wiele badań oraz wytyczne dotyczące praktyki klinicznej Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej lub National Comprehensive Cancer Network :

  • Zlokalizowane choroby w stadium I i 2 są leczone kombinacją miejscowego napromieniania, a następnie DeVIC ( deksametazon , etopoksyd , ifosfamid i karboplatyna ). Pięcioletni wskaźnik przeżycia bez progresji i przeżycia całkowitego przy tym schemacie wynosi odpowiednio 70-72% i 61-63%. Alternatywny schemat, określany jako CCRT-VIDL, łączy cisplatynę z radioterapią, a następnie etopoksyd, ifosfamid, cisplatynę i deksametazon, dając całkowitą odpowiedź i 5 całkowitych wskaźników przeżycia odpowiednio 87 i 73%.
    • Pacjenci z częściową odpowiedzią lub nawrotem w tym schemacie są leczeni schematem SMILE (patrz poniżej).
  • Rozsiane stadium III i IV choroby leczy się SMILE, czyli deksametazonem, metotreksatem , ifosfamidem, L-asparaginazą i etopozydem. Schemat uzyskuje całkowitą odpowiedź i 5-letnie całkowite przeżycie wynoszące odpowiednio 45 i 47%. W Stanach Zjednoczonych zamiast L-asparaginazy stosuje się pegaspartazę .

Leki eksperymentalne

Istnieje wiele schematów, w których w znacznym odsetku przypadków ENKTCL-NT stosuje się środki niechemioterapeutyczne w celu ukierunkowania określonych elementów, o których wiadomo lub uważa się, że są zaangażowane w przeżycie komórek nowotworowych. Cele należy określić jako nadekspresjonowane lub obecne w tkankach nowotworowych w każdym przypadku przed leczeniem. Cele, środki terapeutyczne i niektóre badania kliniczne fazy 1 (badanie odpowiednich dawek, bezpieczeństwa i skutków ubocznych) i/lub badania kliniczne fazy 2 (badanie skuteczności i bezpieczeństwa) obejmują:

  • PD1 : Ligand 1 programu śmierci (PD-L1) jest powszechnie nadeksprymowany w ENKTCL-NT jako wyraźny wynik infekcji EBV. Pembrolizumab i niwolumab to preparaty przeciwciał monoklonalnych, które wiążą się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 na limfocytach, tym samym blokując działanie PD-L1 w hamowaniu przeciwnowotworowego działania tych komórek. Siedmiu pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym ENKTCL-NT miało całkowitą (5 pacjentów) lub częściową (2 pacjentów) odpowiedź na pembrolizumab, a trzech pacjentów z nawrotem ENKTCL-NT miało całkowitą (2 pacjentów) lub częściową (1 pacjent) odpowiedź na niwolumab . Badanie kliniczne sponsorowane przez Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku rekrutuje osoby do badania wpływu pembrolizumabu u pacjentów we wczesnym stadium ENKTCL-NT; badanie kliniczne I/II fazy sponsorowane przez Abramson Cancer Center z University of Pennsylvania w Filadelfii rekrutuje osoby w celu zbadania wpływu pembrolizumabu u osób z nawrotowym lub opornym na leczenie ENKTCL-NA; a badanie kliniczne fazy 2 sponsorowane przez Uniwersytet w Hongkongu rekrutuje osoby w celu zbadania wpływu Pembrolizmab na ENKTCL-NT.
  • CD30 : Złośliwe komórki w ~40% przypadków ENKTCL-NT wykazują ekspresję białka błony powierzchniowej CD30 . Dwa doniesienia o przypadkach wykazały, że przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD30 (skoniugowane z cytotoksycznym /przeciwnowotworowym środkiem aurystatyną E , brentuksymabem vedotin) , było pomocne w leczeniu nawrotu ENKTCL-NT. ., 2018 bada wpływ brentuksymab vedotin na chłoniaki EBV-dodatnie i CD30-dodatnie.
  • CD38 : CD38 jest prawie zawsze wyrażany w komórkach nowotworowych ENkTCL-NT. Jeden pacjent z tą chorobą, po nawrocie po każdym z dwóch kursów chemioterapii, miał całkowitą remisję po leczeniu cytotoksycznym przeciwciałem skierowanym przeciwko CD38, Daratumumabem . Badanie kliniczne fazy 2 nad wpływem Daratumumabu na ENTCL-NT sponsorowane przez Janssen Research & Development, LLC obejmuje rekrutację pacjentów w Chinach, Korei Południowej i na Tajwanie.
  • Antygeny EBV: komórki zakażone EBV wyrażają wirusowe białka LMP1 i LMP2 na swoich błonach powierzchniowych i dlatego są potencjalnymi celami ataku przez cytotoksyczne komórki T (CTL). W badaniach wykorzystano CTL, które zostały zaprojektowane do atakowania i zabijania komórek wyrażających LMP1 i/lub LMP2. Jedenastu pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym ENKTCL-NT leczono ich własnymi CTL, które zostały zaprojektowane tak, aby zabijać komórki z ekspresją LMP1/2. Dziewięciu pacjentów miało trwałe (>4 lata) remisje, 1 pacjent miał remisję całkowitą, która trwała tylko 9 miesięcy, a 2 pacjentów nie wykazało odpowiedzi na leczenie. W drugim badaniu 8 pacjentów z chorobą zlokalizowaną i dwóch z chorobą zaawansowaną, u których doszło do całkowitej remisji po chemioterapii (z radioterapią lub bez), otrzymało własne CTL, które zostały zaprojektowane tak, aby zabijać komórki niosące LMP1/2. U jednego pacjenta nastąpił nawrót choroby po 32 miesiącach, podczas gdy pozostałych 7 pacjentów miało przeżycie bez progresji i całkowite przeżycie odpowiednio 100 i 90%. Badanie kliniczne I fazy sponsorowane przez Baylor College of Medicine, Centrum Terapii Komórkowej i Genetycznej, Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital oraz Methodist Hospital System rekrutuje osoby w celu przetestowania efektów CTL od dawcy, które są modyfikowane w celu zabijania komórek niosących LMP1 /2, ARF i/lub antygeny wirusowe EBNA-1. Na Katolickim Uniwersytecie Korei prowadzone jest badanie kliniczne fazy 2 sponsorowane przez ViGenCell Inc. w celu przetestowania efektów CTL zaprojektowanych w celu zabijania komórek zakażonych wirusem EBV u pacjentów, którzy są w całkowitej remisji po chemioterapii (±radioterapia), ale są z wysokim ryzykiem na nawracającą chorobę. Pacjenci otrzymają CTL lub placebo (tj. komórki jednojądrzaste krwi obwodowej). Badanie, które rozpoczyna rekrutację pod koniec lutego 2019 r., ma na celu ustalenie, czy leczenie CTL przedłuża remisje.
  • Bcl-2 Bcl-2: Bcl-2 to rodzina białek regulujących apoptozę komórek . Venetoclax (zwany również ABT-199) jest małą cząsteczką leku , która pośrednio wspiera aktywację dwóch białek wywołujących apoptozę, Bcl-2, białko związane X i Bcl-2 homologicznej antagonisty zabójcy sprzyjając w ten sposób śmierć komórki. Jest zatwierdzony do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej . Venetoclax prowadzi obecnie rekrutację pacjentów do badania klinicznego fazy 2 sponsorowanego przez City of Hope Medical Center i National Cancer Institute w celu oceny jego wpływu na oporną i nawracającą ENKTCL-NT.

Inhibitory drobnocząsteczkowe JAK3 (np. tofacytynib ), JAK1 / JAK2 (np. AZD1480), STAT3 (np. WP1066) i DDX3X (np. RK-33) są przedmiotem badań przedklinicznych in vitro jako potencjalne inhibitory złośliwego NK/T proliferacja i przeżycie komórek. Są w dalszych badaniach, aby przetestować je jako potencjalne środki terapeutyczne u pacjentów z ENKTCL-NT, którzy mają mutacje aktywujące lub nadekspresję cytowanych celów.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja