Receptor dopaminy D 5 -Dopamine receptor D5
Receptora dopaminy D 5 , znany również jako D1BR , jest białkiem , które dla ludzi są kodowane przez DRD5 genu . Należy do D1-podobny receptor rodziny razem z D 1 podtypu receptora .
Funkcjonować
D 5 receptor podtypu receptora dopaminy, który ma 10-krotnie wyższe powinowactwo do receptorów dopaminowych niż D 1 podtypu. D 5 podtyp jest sprzężony z białkiem G receptora , który promuje syntezę cAMP przez cyklazą adenylanową poprzez aktywację Gα s / olf rodziny białek G . Oba d 5 i D 1 podtypy aktywacji cyklazy adenylanowej . D 1 receptory stymulują jednofazowy zależne od dawki akumulację cAMP w odpowiedzi na dopaminę , a D 5 receptory są zdolne do pobudzania układu dwufazowego akumulację cAMP w tych samych warunkach, co wskazuje, że D 5 receptorów może wykorzystywać inny system przekaźników wtórnych od D 1 receptorów.
Aktywacja D 5 receptorów przedstawiono w celu promowania ekspresji mózgu czynnik neurotropowy pochodzenia i wzrost fosforylacji z kinazą białkową B u szczura i myszy przedczołowej neuronów.
W warunkach in vitro , D 5 receptory wykazują wysoką aktywność konstytutywną, który jest niezależny od jakichkolwiek wiązania agonistów .
Podstawowa struktura
D 5 receptora jest wysoce homologiczne do D 1 receptora. Ich sekwencje aminokwasowe są identyczne w 49% do 80%. D 5 receptora ma długie C-końcu o 93 aminokwasów , co stanowi 26% całego białka. Pomimo wysokiego stopnia homologii pomiędzy D 5 i D 1 receptorów, ich ogony C-końcu mają niewielkie podobieństwo.
Lokalizacja chromosomów
U ludzi, D 5 receptora jest kodowana na chromosomie 4p15.1-p15.3 . Gen nie posiada intronów i koduje produkt składający się z 477 aminokwasów . Dwa pseudogeny dla D 5 receptora że istnieją sekwencje udział 98% względem siebie i 95% identyczności sekwencji z funkcjonalnym genem DRD5. Geny te zawierają kilka kodonów stop w ramce, które uniemożliwiają transkrypcję funkcjonalnego białka przez te geny.
Wyrażenie
Ośrodkowy układ nerwowy
D 5 receptora wyrażona bardziej powszechnie w ośrodkowym układzie nerwowym niż w jego bliskim strukturalnym homologu receptora dopaminy D1 . Występuje w neuronach w ciele migdałowatym , korze czołowej , hipokampie , prążkowiu , wzgórzu , podwzgórzu , podstawnej części przodomózgowia , móżdżku i śródmózgowiu . Receptora dopaminy D 5 jest ujawniana wyłącznie przez duże aspiny neuronów w prążkowiu naczelnych, które zwykle cholinergiczne interneuronów . W komórce, D 5 receptorów znaleziono w błonie soma i proksymalnych dendrytów . Są one również czasami zlokalizowane w neuropilu w okolicy węchowej , wzgórku górnym i móżdżku . D 5 receptor jest także w prążkowia astrocyty w szczura zwojów podstawnych .
Receptory tego podtypu ulegają również ekspresji na komórkach dendrytycznych i limfocytach T pomocniczych .
Nerka
D 5 receptory ulegają ekspresji w nerkach i zaangażowane są w regulacji sodu z moczem. Znajdują się one na proksymalnych kanalikach krętych , a ich aktywacja hamuje aktywność antyportera sodowo-wodorowego i Na+/K+-ATPazy , zapobiegając reabsorpcji sodu. D 5 receptorów uważa się dodatnio regulują ekspresję renalase . Ich wadliwe funkcjonowanie w nefronach może przyczyniać się do nadciśnienia tętniczego .
Znaczenie kliniczne
Nauka i pamięć
D 5 uczestniczy receptor w synaptycznych procesów leżących u podstaw uczenia się i pamięci. Receptory te uczestniczą w tworzeniu LTD u gryzoni prążkowiu , który jest przeciwny do D 1 receptora zaangażowania z utworzeniem LTP w tym samym regionie mózgu. D 5 receptory są również związane z konsolidacją wspomnień strach w jądrze migdałowatym . Wykazano, że M 1 -Muscarinic receptory współpracować z D 5 receptory i beta-2 adrenergicznych receptorów, w celu konsolidacji cued pamięci lęk. Sugeruje się, że te receptory sprzężone z białkiem G redundantnie aktywują fosfolipazę C w podstawno-bocznym ciele migdałowatym . Jednym z efektów aktywacji fosfolipazy C jest dezaktywacja kanałów KCNQ . Ponieważ kanały KCNQ przewodzą prąd M, który podnosi próg potencjału czynnościowego , dezaktywacja tych kanałów prowadzi do zwiększonej pobudliwości neuronalnej i zwiększonej konsolidacji pamięci.
D 5 receptorów może być wymagane w przypadku długotrwałego wzmocnienia w synapsie pomiędzy środkowym droga przeszywająca oraz zakręt zębaty w mysim hipokampa .
Nałóg
Palenie
Polimorfizm w genie DRD5, który koduje receptor dopaminy D 5 , zostały zaproponowane do odegrania rolę w inicjacji palenia. W badaniu związku czterech polimorfizmów tego genu z paleniem, analiza statystyczna sugerowała, że może istnieć haplotyp DRD5, który chroni przed rozpoczęciem palenia.
ADHD
Powtórzenia dinukleotydowe genu DRD5 są związane z ADHD u ludzi. Wykazano, że allel 136 pz genu jest czynnikiem ochronnym przed rozwojem tego zaburzenia, a allel 146 pz DRD5 okazał się czynnikiem ryzyka . Istnieją dwa typy allelu DRD5 o długości 146 pz, długi i krótki. Allel krótkich powtórzeń dinukleotydowych jest związany z ADHD, ale nie długi. Inny allel DRD5, który jest umiarkowanie powiązany z podatnością na ADHD, to 150 pz. W szczurzym modelu ADHD, niska gęstość D 5 stwierdzono w hipokampie piramidalnych komórkach SOMA . Niedobór D 5 receptory mogą przyczyniać się do trudności w nauce, które mogą być związane z ADHD.
Choroba Parkinsona
D 5 Receptory mogą być zaangażowane w rozerwanie wypalania z podwzgórza jądro neuronów 6-OHDA w szczurzym modelu choroby Parkinsona . W tym modelu zwierzęcym, niedrożność D 5 receptorów z flupentiksol obniża pęknięcie wypalania i zwiększa deficytów motorycznych. Badania pokazują, że polimorfizm DRD5 T978C nie jest związany z podatnością na chP, ani z ryzykiem rozwoju fluktuacji ruchowych lub halucynacji w chP.
Schizofrenia
Z podatnością na schizofrenię powiązano kilka polimorfizmów w genach DRD5 . Allel DRD5 o długości 148 pz wiązał się ze zwiększonym ryzykiem schizofrenii. Niektóre polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w tym genie, w tym zmiany w rs77434921, rs1800762, rs77434921 i rs1800762, w populacji północnych Chińczyków Han .
Lokomocja
D 5 receptora uważa się udział w modulacji psychostymulantów indukowaną poruszania . Myszy pozbawione D 5 receptorów wykazuje zwiększoną odpowiedź silnika do podawania metamfetaminy niż typu dzikiego myszy, co sugeruje, że receptory te odgrywają istotną rolę w kontroli motoryki.
Regulacja ciśnienia krwi
D 5 Receptor może być zaangażowany w modulację szlaków neuronalnych, które regulują ciśnienie tętnicze krwi . Myszy pozbawione tego receptora w mózgu wykazywały nadciśnienie i podwyższone ciśnienie krwi , co mogło być spowodowane zwiększonym napięciem współczulnym . D 5 receptorów, które ulegają ekspresji w nerkach są również zaangażowane w regulowaniu ciśnienia krwi przez modulowanie ekspresji renalase i wydzielania sodu i zaburzeń tych procesów może przyczyniać się również nadciśnienia.
Odporność
D 5 receptorów ujemnie regulują wytwarzanie IFNy przez komórki NK . Wyrażenie D 5 receptorów wykazano, że zwiększona w komórkach NK, w odpowiedzi na przedłużonej stymulacji rekombinowanej interleukiny 2 . Ta regulacja w górę hamuje proliferację komórek NK i hamuje syntezę IFNγ . Aktywacja D 5 zapobiega p50, część kompleksu białek NF-kB , ze represję transkrypcji z miRNA 29a . Ze względu miRNA29a skierowany mRNA z IFNy , ekspresja białka IFNy jest zmniejszona.
D 5 receptorów udział w aktywacji i różnicowania pomocniczych limfocytów T 17 . W szczególności, receptory te odgrywają rolę w polaryzacji komórek T CD4 + do pomocnika T 17 komórek przez modulowanie wydzielania interleukiny 12 i interleukiny 23 w odpowiedzi na stymulację LPS .
Ligandy
W D 1 i D 5 receptory mają wysoki stopień homologii strukturalnej i kilku dostępnych ligandów, które potrafią odróżnić między nimi, jeszcze. Jednakże, istnieje wiele ligandów, które są selektywne dla D 1/5 w porównaniu z innymi receptorami dopaminy. Niedawny rozwój selektywnego D 5 antagonistów pozwoliło na działanie D 1 , w których pośredniczy odpowiedzi być badane w nieobecności D 5 komponentu, ale nie selektywne D 5 agoniści są jeszcze dostępne.
D 5 receptory wykazują wyższe powinowactwo dla agonistów i antagonistów niższe powinowactwo niż D 1 receptorów.
Agoniści
Odwrotni agoniści
Antagoniści
- 4-Chloro-7-metylo-5,6,7,8,9,14-heksahydrodibenz[ d,g ]azecyn-3-ol: antagonista, umiarkowana selektywność wiązania względem D 1
Oddziaływania białko–białko
D 5 receptora Wykazano tworzą heteromerów z D 2 receptorów . Koaktywacja tych receptorów w obrębie heteromeru powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia . Ta sygnalizacja wapniowa jest zależna od sygnalizacji białkowej Gq-11 i fosfolipazy C , a także od napływu wapnia pozakomórkowego . Heteromerów D pomiędzy 2 i D 5 receptorów są utworzone przez sąsiednie arginin w IC3 cytoplazmatycznej pętli (trzeci) kwasu D 2 receptora i trzy przylegające do C-końca glutaminowy kwasy D- 5 receptora. Heteromerization od 2 i D 5 receptorów może być zakłócone przez zmiany pojedynczych aminokwasów na C-końcu o D 5 receptora.
Receptorów dopaminowych D 5 wykazano interakcji z GABRG2 .
metody eksperymentalne
Wysoki stopień homologii pomiędzy D 5 i D 1 receptory i ich powinowactwo do leków o podobnym profilu farmakologicznego komplikują rozróżnienie między nimi badania. Sugeruje się, że barwienie przeciwciałem dla tych dwóch receptorów oddzielnie jest nieskuteczne. Jednakże, wyrażenie D 5 receptorach oceniano przy użyciu immunohistochemii . W tej technice uzyskano dwa peptydy z trzeciej pętli zewnątrzkomórkowej i trzeciej pętli wewnątrzkomórkowej receptora i opracowano antysurowice do barwienia receptora w zamrożonej tkance mózgowej myszy . Sposób obejmujący mRNA sond do hybrydyzacji in situ został opracowany, które mogą oddzielnie badać ekspresję D 1 i D 5 receptorów w mózgu myszy.
Myszy z nokautem DRD5 można uzyskać krzyżując myszy 129/SvJ1 i C57BL/6J . D 5 Receptor może być również inaktywowane w modelu zwierzęcym przez flankujące gen DRD5 z Miejsce loxP , pozwalające na generowanie tkanki lub zwierzęcia brakuje funkcyjnych D 5 receptory. Wyrażenie D 5 receptora in vitro mogą być wyciszone stosując oligonukleotydy antysensowne .
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1998). „Receptory dopaminy: od struktury do funkcji”. Fizjol. ks . 78 (1): 189–225. doi : 10.1152/physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 .
- Grandy DK, Allen LJ, Zhang Y, Magenis RE, Civelli O (1992). „Chromosomalna lokalizacja trzech ludzkich genów receptora dopaminy D5”. Genomika . 13 (4): 968–973. doi : 10.1016/0888-7543(92)90009-H . PMID 1387108 .
- Eubanks JH, Altherr M, Wagner-McPherson C, McPherson JD, Wasmuth JJ, Evans GA (1992). „Lokalizacja genu receptora dopaminy D5 do ludzkiego chromosomu 4p15.1-p15.3, centromerowego do locus choroby Huntingtona”. Genomika . 12 (3): 510–516. doi : 10.1016/0888-7543(92)90442-U . PMID 1532789 .
- Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P, Laurier LG, Ng G, George SR, Torchia J, Van Tol HH, Niznik HB (1991). „Klonowanie genu ludzkiego receptora dopaminy D5 o wyższym powinowactwie do dopaminy niż D1”. Natura . 350 (6319): 614-619. doi : 10.1038/350614a0 . PMID 1826762 . S2CID 4373022 .
- Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Caron MG (1991). „Klonowanie, charakterystyka molekularna i przypisanie chromosomów genu kodującego drugi podtyp receptora dopaminy D1: wzór ekspresji różnicowej w mózgu szczura w porównaniu z receptorem D1A” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 88 (17): 7491-7495. doi : 10.1073/pnas.88.17.7491 . PMC 52326 . PMID 1831904 .
- Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C, Zhou QY, Johnson RA, Allen L, Buck K, Bunzow JR, Salon J, Civelli O (1991). „Wiele ludzkich genów receptora dopaminy D5: funkcjonalny receptor i dwa pseudogeny” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 88 (20): 9175-9179. doi : 10.1073/pnas.88.20.9175 . PMC 52675 . PMID 1833775 .
- Weinshank RL, Adham N, Macchi M, Olsen MA, Branchek TA, Hartig PR (1991). „Klonowanie molekularne i charakterystyka receptora dopaminy o wysokim powinowactwie (D1 beta) i jego pseudogenu” . J. Biol. Chem . 266 (33): 22427-35. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54590-7 . PMID 1834671 .
- Sobell JL, Lind TJ, Sigurdson DC, Zald DH, Snitz BE, Grove WM, Heston LL, Sommer SS (1995). „Gen receptora dopaminowego D5 w schizofrenii: identyfikacja nonsensownej zmiany i wielu zmian sensu, ale brak związku z chorobą”. Szum. Mol. Genet . 4 (4): 507–514. doi : 10.1093/hmg/4.4.507 . PMID 7633397 .
- Beischlag TV, Marchese A, Meador-Woodruff JH, Damask SP, O'Dowd BF, Tyndale RF, van Tol HH, Seeman P, Niznik HB (1995). „Ludzki gen receptora dopaminowego D5: klonowanie i charakterystyka regionu 5'-flankującego i promotora”. Biochemia . 34 (17): 5960–5970. doi : 10.1021/bi00017a025 . PMID 7727453 .
- Sherrington R, Mankoo B, Attwood J, Kalsi G, Curtis D, Buetow K, Povey S, Gurling H (1994). „Klonowanie ludzkiego genu receptora dopaminowego D5 i identyfikacja wysoce polimorficznego mikrosatelity dla locus DRD5, który wykazuje ścisłe powiązanie z markerem referencyjnym chromosomu 4p RAF1P1”. Genomika . 18 (2): 423–425. doi : 10.1006/geno.1993.1489 . PMID 8288248 .
- Sidhu A, Kimura K, Uh M, White BH, Patel S (1998). „Wielokrotne sprzężenie ludzkich receptorów dopaminowych D5 z białkami wiążącymi nukleotydy guaninowe Gs i Gz” . J. Neurochem . 70 (6): 2459–2467. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70062459.x . PMID 9603210 . S2CID 35877239 .
- Cargill M, Altshuler D, Irlandia J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim EP, Kalyanaraman N, Nemesh J, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Warrington J, Lipshutz R, Daley GQ , Lander ES (1999). „Charakterystyka polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w regionach kodujących ludzkich genów”. Nat. Genet . 22 (3): 231–238. doi : 10.1038/10290 . PMID 10391209 . S2CID 195213008 .
- Liu F, Wan Q, Pristupa ZB, Yu XM, Wang YT, Niznik HB (2000). „Bezpośrednie sprzężenie białko-białko umożliwia cross-talk między receptorami dopaminy D5 i kwasu gamma-aminomasłowego A”. Natura . 403 (6767): 274–280. doi : 10.1038/35002014 . PMID 10659839 . S2CID 4415918 .
- Misbahuddin A, Placzek MR, Chaudhuri KR, Wood NW, Bhatia KP, Warner TT (2004). „Polimorfizm w receptorze dopaminy DRD5 jest związany ze kurczem powiek”. Neurologia . 58 (1): 124–6. doi : 10.1212/wnl.58.1.124 . PMID 11781417 . S2CID 33503277 .
- Kabbani N, Negyessy L, Lin R, Goldman-Rakic P, Levenson R (2002). „Interakcja z neuronalnym czujnikiem wapnia NCS-1 pośredniczy w odczulaniu receptora dopaminowego D2” . J. Neurosci . 22 (19): 8476-86. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-19-08476.2002 . PMC 6757796 . PMID 12351722 .
- Hemby SE, Trojanowski JQ, Ginsberg SD (2003). „Neuron-specyficzne związane z wiekiem spadki mRNA podtypu receptora dopaminowego” . J. Comp. Neurol . 456 (2): 176–183. doi : 10.1002/cne.10525 . PMC 4048549 . PMID 12509874 .
- Zheng S, Yu P, Zeng C, Wang Z, Yang Z, Andrews PM, Felder RA, Jose PA (2003). „Galpha12- i Galpha13-podjednostki białkowe powiązanie receptorów dopaminowych D5 w nefronie” . Nadciśnienie . 41 (3): 604-610. doi : 10.1161/01.HYP.0000057422.75590.D7 . PMID 12623966 .
Zewnętrzne linki
- "Receptory dopaminy: D 1 " . Baza danych receptorów i kanałów jonowych IUPHAR . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
- DRD5+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .