Leflunomid - Leflunomide

Leflunomid

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Arava, Lefumide, Arabloc, inne
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a600032
Dane licencyjne
Kategoria ciąży
Drogi administracji	Doustnie (tabletki)
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	80%
Wiązanie białek	>99%
Metabolizm	Błona śluzowa przewodu pokarmowego i wątroba
Okres półtrwania eliminacji	14-18 dni
Wydalanie	Kał (48%), mocz (43%)
Identyfikatory
Nazwa IUPAC 5-metylo- N- [4-(trifluorometylo)fenylo]-izoksazolo-4-karboksyamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA	100.123.883
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 12 H 9 M 3 N 2 O 2
Masa cząsteczkowa	270,211  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
UŚMIECH O=C(Nc1ccc(cc1)C(F)(F)F)c2c(onc2)C
InChI InChI=1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2- 6H,1H3,(H,17,18) Tak Klucz: VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Tak
(zweryfikować)

Leflunomid , sprzedawany m.in. pod marką Arava , jest immunosupresyjnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby ( DMARD ), stosowanym w czynnym umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów . Jest inhibitorem syntezy pirymidyny, który działa poprzez hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej .

Butelka Leflunomidu (Arava) i tabletka

Zastosowanie medyczne

Reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów to jedyne wskazania, które zostały zatwierdzone przez organy regulacyjne. Arava została opracowana przez firmę Sanofi Aventis i zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w 1998 roku. Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące następujących chorób: strata. W guzach PTEN-ujemnych leflunomid powoduje syntetyczną śmiertelność, potencjalnie ze względu na zwiększone zapotrzebowanie na pirymidyny w tych szybciej rosnących komórkach.

Skutki uboczne

Działaniami ubocznymi ograniczającymi dawkę są uszkodzenie wątroby, choroba płuc i immunosupresja. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi u >1% leczonych nią) są, w porządku malejącym częstości występowania: biegunka, infekcje dróg oddechowych, wypadanie włosów, wysokie ciśnienie krwi , wysypka, nudności, zapalenie oskrzeli, ból głowy, ból brzucha, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby , ból pleców, niestrawność , zakażenie dróg moczowych, zawroty głowy, zakażenie, zaburzenia stawów, świąd, utrata masy ciała, utrata apetytu, kaszel, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła , zapalenie jamy ustnej , zapalenie pochewki ścięgna , wymioty, osłabienie, reakcja alergiczna, ból w klatce piersiowej, suchość skóry, egzema, parestezje , zapalenie płuc , nieżyt nosa , zapalenie błony maziowej , kamica żółciowa i duszność . Z kolei niezbyt częste działania niepożądane (występujące u 0,1-1% leczonych lekiem) to: zaparcia, pleśniawki , zapalenie jamy ustnej , zaburzenia smaku, małopłytkowość i pokrzywka . Rzadko (u 0,1% pacjentów leczonych z nim) może powodować: anafilaksja , obrzęk naczynioruchowy , niedokrwistość , agranulocytoza , eozynofilia , leukopenia , niedokrwistość aplastyczna , zapalenie naczyń , toksyczna nekroliza naskórka , zespół Stevensa-Johnsona , skórny toczeń rumieniowaty , ciężkie zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc , marskość i niewydolność wątroby .

Chociaż nie zgłoszono nigdzie indziej, 80 przypadków śródmiąższowego zapalenia płuc z udziałem leflunomidu zgłoszono w Japonii w latach 2003-2006. Jeden taki przypadek skutkujący śmiercią został zgłoszony w artykule z 2006 roku z Japonii, a autorzy sugerują „różnicę międzyrasową” dla śródmiąższowe zapalenie płuc.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania obejmują:

Interakcje

Należy unikać innych terapii immunomodulujących ze względu na możliwość addytywnego działania immunosupresyjnego lub, w przypadku immunostymulantów, takich jak echinacea lub traganek , zmniejszenie działania terapeutycznego. Podobnie należy unikać żywych szczepionek (takich jak szczepionka przeciwko Haemophilus influenzae typu b i szczepionki przeciwko żółtej febrze ) ze względu na możliwość ciężkiego zakażenia ze względu na immunosupresyjny charakter leczenia.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu , w szczególności, może prowadzić do ciężkiego lub nawet śmiertelnego uszkodzenia wątroby lub hepatotoksyczności. Siedemdziesiąt pięć procent wszystkich przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby zgłoszonych do początku 2001 roku dotyczyło terapii skojarzonej leflunomidem i metotreksatem. Jednak niektóre badania wykazały, że połączenie metotreksatu i leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dało lepsze wyniki niż każdy lek osobno.

Mechanizm akcji

Leflunomid jest lekiem immunomodulującym, który osiąga swoje działanie poprzez hamowanie mitochondrialnego enzymu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH), który odgrywa kluczową rolę w syntezie de novo monofosforanu urydyny (rUMP), niezbędnego do syntezy DNA i RNA. W związku z tym leflunomid hamuje reprodukcję szybko dzielących się komórek, zwłaszcza limfocytów .

Hamowanie ludzkiej DHODH przez teryflunomid , aktywny metabolit leflunomidu, występuje na poziomach (około 600 nM) osiąganych podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Teriflunomid hamuje również kilka kinaz tyrozynowych . Teriflunomid zapobiega ekspansji aktywowanych i autoimmunologicznych limfocytów, ingerując w progresję ich cyklu komórkowego, podczas gdy komórki nielimfoidalne są w stanie wykorzystać inny szlak do wytworzenia swoich rybonukleotydów przy użyciu szlaku pirymidynowego ratunkowego, co sprawia, że ​​są mniej zależne od syntezy de novo . Teriflunomid ma również działanie przeciwwirusowe przeciwko licznym wirusom, w tym CMV , HSV1 i wirusowi BK , które osiąga poprzez hamowanie replikacji wirusa przez zakłócanie tworzenia powłok nukleokapsydowych, a tym samym tworzenia wirionów .

Farmakokinetyka

Ma on biodostępność 80% wiązania białka> 99%, miejsca metabolizmu do błony śluzowej przewodu pokarmowego, wątroby, objętość dystrybucji (V _d ) 0,13 l / kg, półtrwania 14-18 dni i szlaków wydalania kału (48%) i moczu (43%).

Metabolizm leflunomidu

Teriflunomid jest głównym aktywnym metabolitem leflunomidu in vivo . Po podaniu leflunomidu 70% podanego leku przekształca się w teryflunomid. Jedyną różnicą między cząsteczkami jest otwarcie pierścienia izoksazolowego . Po podaniu doustnym leflunomidu in vivo , pierścień izoksazolowy leflunomidu otwiera się i tworzy się teryflunomid.

Teriflunomid jest aktywnym metabolitem leflunomidu, odpowiedzialnym za jego działanie terapeutyczne. Wynika to z reakcji otwarcia pierścienia izoksazolowego, która zachodzi in vivo . Teriflunomid następnie można przekształcać się pomiędzy E i Z enolowych formach (i odpowiadającej keto-amidu), z Z. -enol jest najbardziej stabilny, a zatem stanowią najbardziej dominującym.

„Niezależnie od podawanej substancji (leflunomid lub teriflunomid), jest to ta sama cząsteczka (teriflunomid) – ta, która wywiera działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne w celu przywrócenia, korygowania lub modyfikowania funkcji fizjologicznych i nie występuje w zastosowaniu klinicznym , nowa substancja chemiczna dla pacjentów”. Z tego powodu Europejska Agencja Leków (EMA) początkowo nie uznała teryflunomidu za nową substancję czynną.

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

• „Leflunomid” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.