Raloksyfen - Raloxifene
Dane kliniczne | |
---|---|
Nazwy handlowe | Evista, Optruma, inni |
Inne nazwy | Keoksyfen; Faroksyfen; LY-139481; LY-156758; CCRIS-7129 |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a698007 |
Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
Drogi podania |
Ustami |
Klasa leków | Selektywny modulator receptora estrogenowego |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | 2% |
Wiązanie białek | > 95% |
Metabolizm |
Wątroba , jelita ( glukuro- nidacja ); Nie dotyczy systemu CYP450 |
Okres półtrwania w fazie eliminacji | Jednodawkowa: 28 godzin Wielodawkowa: 33 godziny |
Wydalanie | Kał |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Ligand PDB | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100,212,655 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 28 H 27 N O 4 S |
Masa cząsteczkowa | 473,59 g · mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(zweryfikować) |
Raloksyfen , sprzedawane pod marką Evista m.in. to lek stosowany w celu zapobiegania i leczenia osteoporozy w wieku pomenopauzalnym kobiet i tych, na glikokortykosteroidy . W przypadku osteoporozy jest mniej korzystny niż bisfosfoniany . Jest również stosowany w celu zmniejszenia ryzyka raka piersi u osób z grupy wysokiego ryzyka. Przyjmuje się doustnie .
Częste działania niepożądane obejmują uderzenia gorąca , skurcze nóg , obrzęk i ból stawów . Ciężkie działania niepożądane mogą obejmować zakrzepy krwi i udar . Stosowanie w ciąży może zaszkodzić dziecku. Lek może pogorszyć objawy menstruacyjne . Raloksyfen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM), a zatem mieszane agonistyczne - antagonisty z receptorem estrogenowym (ER). Ma działanie estrogenne na kości i działanie antyestrogenowe na piersi i macicę .
Raloksyfen został zatwierdzony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1997 roku. Jest dostępny jako lek generyczny . W 2017 roku był to 330. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych z ponad 900 tysiącami recept.
Zastosowania medyczne
Raloksyfen jest stosowany w leczeniu i profilaktyce osteoporozy w wieku pomenopauzalnym kobiet. Stosuje się go w dawce 60 mg / dobę zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu osteoporozy. W przypadku profilaktyki lub leczenia osteoporozy, należy uzupełnić dietę w wapń i witaminę D, jeśli dzienne spożycie jest niewystarczające.
Raloksyfen jest stosowany w celu zmniejszenia ryzyka raka piersi u kobiet po menopauzie. W tym wskazaniu stosuje się go w dawce 60 mg / dobę. W badaniu klinicznym Multiple Outcome Raloxifene (MORE) raloksyfen zmniejszył ryzyko wszystkich typów raka piersi o 62%, inwazyjnego raka piersi o 72% i inwazyjnego raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym o 84%. Z drugiej strony, nie zmniejsza ryzyka raka piersi bez receptorów estrogenowych. Nie było wyraźnych różnic w skuteczności raloksyfenu w badaniu MORE w profilaktyce raka piersi w dawce 60 mg / m 2 / dobę w porównaniu do 120 mg / m 2 / dobę. W badaniu dotyczącym tamoksyfenu i raloksyfenu (STAR) w zapobieganiu nieinwazyjnemu rakowi piersi skuteczność 60 mg / dobę raloksyfenu była o 78% tak samo skuteczna jak 20 mg / dobę tamoksyfenu . Kobiety z niewykrywalnym poziomem estradiolu (<2,7 pg / ml) mają naturalnie niskie ryzyko raka piersi i, w przeciwieństwie do kobiet z wykrywalnym poziomem estradiolu, nie odczuwają znaczących korzyści ze stosowania raloksyfenu pod względem zmniejszenia ryzyka raka piersi.
Przeciwwskazania
Raloksyfen jest przeciwwskazany w okresie laktacji kobiet lub kobiet, które są lub które mogą stać się w ciąży . Może to również dotyczyć kobiet, u których w przeszłości występowały żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe , w tym zakrzepica żył głębokich , zator tętnicy płucnej i zakrzepica żył siatkówki .
Skutki uboczne
Częste działania niepożądane raloksyfenu obejmują uderzenia gorąca (25–28% w porównaniu z 18–21% w grupie placebo ), suchość pochwy i skurcze nóg (na ogół łagodne; 5,5% w porównaniu z 1,9% w przypadku placebo). Raloksyfen nie powoduje tkliwości piersi , przerostu endometrium , krwawienia miesiączkowego ani raka endometrium . Wydaje się, że nie wpływa to na funkcje poznawcze ani pamięć . Raloksyfen jest teratogenem ; tj. może powodować nieprawidłowości rozwojowe, takie jak wady wrodzone .
Raloksyfen może sporadycznie powodować poważne skrzepy krwi w nogach , płucach lub oczach . Inne doświadczane reakcje obejmują obrzęk / ból nóg, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej i zmiany widzenia. W 2007 r. Do etykiety raloksyfenu dodano ostrzeżenia z czarną skrzynką, ostrzegające o zwiększonym ryzyku zgonu z powodu udaru mózgu u kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą wieńcową lub ze zwiększonym ryzykiem poważnych incydentów wieńcowych, a także o zwiększonym ryzyku zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej . Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej raloksyfenem zwiększa się kilkakrotnie u kobiet po menopauzie ( RR = 3,1). Raloksyfen ma mniejsze ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej niż tamoksyfen. W badaniu MORE raloksyfen spowodował 40% zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u kobiet ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej , chociaż nie było zmniejszenia incydentów sercowo-naczyniowych w całej grupie.
Raport opublikowany we wrześniu 2009 roku przez Health and Human Services 'Agency for Healthcare Research and Quality sugeruje, że tamoksyfen i raloksyfen stosowane w leczeniu raka piersi znacznie zmniejszają inwazyjny rak piersi u kobiet w wieku średnim i starszych, ale także zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Niedawny opis przypadku u ludzi z lipca 2016 r. Sugeruje, że raloksyfen może w rzeczywistości w pewnym momencie stymulować wzrost raka piersi, prowadząc do zmniejszenia zaawansowanego raka piersi po odstawieniu leku.
W przeciwieństwie do innych SERM, takich jak tamoksyfen , raloksyfen nie ma ryzyka rozrostu macicy ani raka endometrium ( RR = 0,8).
Raloksyfen nie zwiększa częstości występowania bólu ani tkliwości piersi u kobiet po menopauzie.
Przedawkować
Raloksyfen badano w badaniach klinicznych w zakresie dawek od 30 do 600 mg / dobę i był dobrze tolerowany we wszystkich dawkach.
Farmakologia
Farmakodynamika
Mechanizm akcji
Raloksyfen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM) i tym samym jest mieszane agonistyczne i antagonistyczne na receptor estrogenu (ER) w różnych tkankach . Ma działanie estrogenne w niektórych tkankach, takich jak kości i wątroba , oraz działanie antyestrogenne w innych tkankach, takich jak piersi i macica . Jego powinowactwo (K d ) dla ERα wynosi około 50 pM, który jest podobny do tego z estradiolu . W porównaniu z estradiolem, doniesiono, że raloksyfen ma około 8 do 34% powinowactwa do ERα i 0,5 do 76% powinowactwa do ERβ . Raloksyfen działa jako częściowy agonista ERα i jako czysty antagonista ERβ. W przeciwieństwie do klasycznych ER, raloksyfen jest agonistą receptora estrogenowego sprzężonego z białkiem G (GPER) ( EC 50 = 10–100 nM), błonowego receptora estrogenowego .
Efekty kliniczne
W badaniach przedklinicznych raloksyfen wykazuje działanie antyestrogenne na gruczoły sutkowe . Zgodnie raloksyfen zmniejsza gęstość piersi w wieku pomenopauzalnym kobiet, znanym czynnikiem ryzyka dla raka piersi . Nie stymuluje macicy u kobiet po menopauzie i nie powoduje wzrostu ryzyka zgrubienia endometrium , krwawienia z pochwy , rozrostu endometrium czy raka endometrium . Jednocześnie raloksyfen ma minimalne działanie przeciwestrogenowe w macicy u kobiet przed menopauzą . Może to być spowodowane niewystarczającą ekspozycją tkanek macicy na raloksyfen u osób bogatych w estrogen.
U kobiet przed menopauzą raloksyfen zwiększa poziom hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu . Odwrotnie, stwierdzono, że u kobiet po menopauzie raloksyfen obniża poziom gonadotropin , hormonu luteinizującego (LH) i FSH, nie wpływając jednocześnie na poziom estradiolu. Raloksyfen obniża również poziom prolaktyny u kobiet po menopauzie. Stwierdzono, że u mężczyzn raloksyfen odhamowuje oś podwzgórze – przysadka – gonady (oś HPG), a tym samym zwiększa całkowity poziom testosteronu . Jednak ze względu na jednoczesny wzrost poziomu globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), poziomy wolnego testosteronu często pozostają niezmienione u mężczyzn podczas leczenia raloksyfenem.
Raloksyfen ma działanie estrogenne na syntezę białek wątroby . Zwiększa poziom SHBG zarówno u kobiet przed i po menopauzie, jak iu mężczyzn. Lek zmniejsza poziom cholesterolu całkowitego i lipoprotein o małej gęstości (LDL) , białka C-reaktywnego , apolipoproteiny B i homocysteiny . Z drugiej strony ma niewielki wpływ na poziom trójglicerydów i lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Wykazano, że raloksyfen hamuje utlenianie cholesterolu LDL in vitro . Stwierdzono, że lek zmniejsza poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u kobiet przed i po menopauzie, a także u mężczyzn. Stwierdzono również, że zwiększa poziom białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (IGFBP-3) u kobiet przed i po menopauzie. Ze względu na aktywację receptorów estrogenowych w wątrobie raloksyfen wykazuje działanie prokoagulacyjne , takie jak obniżenie poziomu fibrynogenu i wpływ na poziom innych czynników krzepnięcia . Z tych powodów raloksyfen zwiększa ryzyko zakrzepicy .
Raloksyfen zwiększa gęstość mineralną kości u kobiet po menopauzie, ale zmniejsza ją u kobiet przed menopauzą. W badaniu MORE ryzyko złamań kręgów zmniejszyło się o 30%, a gęstość mineralna kości wzrosła w kręgosłupie (o 2,1% przy 60 mg, 2,4% przy 120 mg) i szyjce kości udowej (2,6% przy 60 mg, 2,7 % przy 120 mg). Stwierdzono, że ma działanie estrogenne w tkance tłuszczowej u kobiet po menopauzie, promując przejście od dystrybucji tłuszczu androida do dystrybucji tłuszczu gynoidalnego . Stwierdzono, że lek zwiększa poziom leptyny , adipokiny .
Lek | Pierś | Kość | Wątroba | Macica | Pochwa | Mózg | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Lipidy | Koagulacja | SHBG | IGF-1 | Uderzenia gorąca | Gonadotropiny | |||||||||
Estradiol | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
„Idealny SERM” | - | + | + | ± | ± | ± | - | + | + | ± | ||||
Bazedoksyfen | - | + | + | + | + | ? | - | ± | - | ? | ||||
Clomifene | - | + | + | ? | + | + | - | ? | - | ± | ||||
Lasofoksyfen | - | + | + | + | ? | ? | ± | ± | - | ? | ||||
Ospemifen | - | + | + | + | + | + | ± | ± | - | ± | ||||
Raloksyfen | - | + | + | + | + | + | ± | - | - | ± | ||||
Tamoksyfen | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
Toremifen | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
Efekt: + = estrogenny / agonistyczny . ± = mieszane lub neutralne. - = antyestrogenny / antagonistyczny . Uwaga: SERM generalnie zwiększają poziom gonadotropin u mężczyzn z hipogonadyzmem i eugonadyzmem, a także kobiet przed menopauzą (antyestrogenne), ale zmniejszają poziom gonadotropin u kobiet po menopauzie (estrogenne). Źródła: patrz szablon. |
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Absorpcji raloksyfenu wynosi około 60%. Jednakże, ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia , absolutna biodostępność raloksyfenu wynosi tylko 2,0%. Raloksyfen jest szybko wchłaniany z jelit po podaniu doustnym . Maksymalne stężenie raloksyfenu w osoczu występuje od 0,5 do 6 godzin po podaniu doustnym. U zdrowych kobiet po menopauzie leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg / dobę, maksymalne stężenia raloksyfenu w krążeniu znormalizowane w zależności od dawki i masy ciała wynosiły (tj. Podzielone przez (mg / kg)), 0,50 ng / ml (500 pg / ml) po podaniu pojedynczej dawki i 1,36 ng / ml (1360 pg / ml po wielokrotnych dawkach).
Dystrybucja
Raloksyfen jest szeroko rozprowadzany po całym organizmie. Występuje rozległa dystrybucja raloksyfenu w wątrobie , surowicy , płucach i nerkach . Objętość dystrybucji raloksyfenu z pojedynczym podaniu doustnym 30 mg do 150 około 2348 l / kg, co odpowiada ~ 170.000 l dla 72 kg człowieka. Zarówno raloksyfen, jak i jego metabolity glukuronidowe wykazują wysokie wiązanie z białkami osocza (> 95%), w tym zarówno z albuminą, jak iz kwaśną glikoproteiną α 1 , ale nie z globuliną wiążącą hormony płciowe . W szczególności raloksyfen wiąże się z białkami osocza w 98,2 ± 0,4%.
Metabolizm
Raloksyfen jest metabolizowany w wątrobie i podlega recyklingowi jelitowo-wątrobowemu . Jest metabolizowany wyłącznie na drodze glukuronidacji i nie jest metabolizowany przez układ cytochromu P450 . Mniej niż 1% znakowanego radioaktywnie materiału w osoczu zawiera niesprzężony raloksyfen. Metabolity raloksyfenu obejmują kilka glukuronidów . Okres półtrwania raloksyfenu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynosi 27,7 godziny (1,2 dnia), podczas gdy jego okres półtrwania w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg / dobę wynosi 15,8 do 86,6 godzin (0,7–3,6 dnia), przy 32,5 godziny (1,4 dnia). Wydłużony okres półtrwania raloksyfenu przypisuje się krążeniu jelitowo-wątrobowemu i jego silnemu wiązaniu z białkami osocza. Raloksyfen i jego koniugaty glukuronidowe ulegają wzajemnej przemianie w wyniku odwracalnego metabolizmu i krążenia jelitowo-wątrobowego, co wydłuża okres półtrwania raloksyfenu w fazie eliminacji po podaniu doustnym. Lek jest dekoniugowany do postaci aktywnej w różnych tkankach, w tym w wątrobie, płucach, śledzionie , kościach , macicy i nerkach.
Eliminacja
Raloksyfen jest wydalany głównie z żółcią i wydalany z kałem . Mniej niż 0,2% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a mniej niż 6% dawki jest wydalane z moczem w postaci koniugatów glukuronidu.
Chemia
Chlorowodorek raloksyfenu ma wzór empiryczny C 28 H 27 NO 4 S • HCl, który odpowiada masie cząsteczkowej 510,05 g / mol. Chlorowodorek raloksyfenu jest ciałem stałym o barwie od białawej do bladożółtej, słabo rozpuszczalnym w wodzie.
Raloksyfen jest pochodną benzotiofenu i różni się strukturalnie od trifenyloetylenowych SERM, takich jak tamoksyfen , klomifen i toremifen . Jest to jedyny benzotiofenowy SERM, jaki został wprowadzony na rynek. Benzotiofenowy SERM, który nie był wprowadzany do obrotu, to arzoksyfen (LY-353381). Bazedoksyfen (Duavee, Viviant) i pipendoksyfen (ERA-923) są strukturalnie spokrewnione z raloksyfenem, ale technicznie nie są benzotiofenami, a zamiast tego są indolami .
Historia
Raloksyfen został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do zapobiegania osteoporozie pomenopauzalnej w 1997 r., Do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej w 1999 r. Oraz do zapobiegania lub zmniejszania ryzyka raka piersi u niektórych kobiet po menopauzie w 2007 r. W 2005 r. Został uznany za sierocego .
Społeczeństwo i kultura
Nazwy
Raloksyfen to ogólna nazwa leku oraz jego INN i BAN , podczas gdy raloksyfen to jego DCF, a chlorowodorek raloksyfenu to jego USAN , BANM i JAN . Znany był również pod nazwą keoxifene .
Raloksyfen jest sprzedawany głównie pod marką Evista oraz w mniejszym stopniu pod marką Optruma. Jest również sprzedawany pod różnymi innymi markami w różnych krajach.
Dostępność
Raloksyfen jest szeroko dostępny na całym świecie, w tym w Stanach Zjednoczonych , Kanadzie , Wielkiej Brytanii , Irlandii , w całej Europie , Australii , Nowej Zelandii , RPA , Ameryce Łacińskiej , Azji Południowej , Wschodniej i Południowo-Wschodniej oraz w innych częściach świata jak w Izraelu i Egipcie .
Raloksyfen jest dostarczany w postaci tabletek doustnych 60 mg .
Spór
Artykuł redakcyjny w Lancet Oncology skrytykował sposób, w jaki opublikowano badania dotyczące leków zapobiegających rakowi piersi.
Badania
Przeprowadzono badania kliniczne raloksyfenu w leczeniu raka piersi z przerzutami u kobiet, ale stwierdzono, że przy dawce 60 mg / dobę u kobiet wcześniej leczonych tamoksyfenem skuteczność jest niewielka, chociaż obserwowano niewielką skuteczność przy wyższych dawkach. W przeciwieństwie do tamoksyfenu, raloksyfen nie jest zatwierdzony do leczenia raka piersi.
Raloksyfen badano na mężczyznach pod kątem różnych zastosowań, takich jak leczenie schizofrenii , raka prostaty i osteoporozy . Badano go w połączeniu z kastracją i bikalutamidem , niesteroidowym antyandrogenem , w leczeniu raka prostaty.
Raloksyfen badano jako dodatek w leczeniu schizofrenii w kobiet po menopauzie . Metaanaliza z 2017 r. Wykazała , że jest bezpieczny i skuteczny w tym wskazaniu, chociaż do potwierdzenia potrzebne są dalsze badania z udziałem większych próbek . Może być skuteczny u kobiet z mniej nasilonymi objawami.
U kobiet po menopauzie badano selektywny tkankowo kompleks estrogen-receptor (TSEC) estradiolu i raloksyfenu.
W małym retrospektywnym przeglądzie karty wykazano skuteczność raloksyfenu (60 mg / dobę) w leczeniu ginekomastii pokwitaniowej u dorastających chłopców . Wiadomo również, że inne SERM są skuteczne w leczeniu ginekomastii.
Raloksyfen donoszono nasila przeciwdepresyjne działanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).
18 czerwca 2020, Exscalate4CoV , konsorcjum prywatno-publiczne wspierane przez unijny program badań i innowacji Horyzont 2020, kierowane przez Dompé farmaceutici i reprezentujące obecnie 18 partnerów ( m.in.Fraunhofer Institute , CINECA , Chelonia Applied Science , Swiss Institute of Bioinformatics i inni) zwrócił się o dostęp do badań klinicznych dotyczących stosowania raloksyfenu u 19 pacjentów z Covid. Raloksyfen, którego skuteczność przeciwko Mers i Sars już udowodniono w badaniach przedklinicznych, został wskazany jako skuteczny przeciwko Sars-Cov2 w badaniach „in silico” przeprowadzonych przez konsorcjum, które wykazały skuteczność w przeciwdziałaniu replikacji wirusa w komórkach. IP na jego użycie przeciwko Sars-Cov2 zostało już chronione 6 maja 2020 r. Pod nazwą Dompé farmaceutici, Fraunhofer Institute i KU Leuven, aby ułatwić jak największy dostęp. Raloksyfen byłby stosowany u pacjentów z Covid19 z łagodnymi objawami w celu powstrzymania rozprzestrzeniania się infekcji. Wynik ten pojawił się po pierwszym wirtualnym (in silico) badaniu przesiewowym przeprowadzonym na superkomputerach Konsorcjum obejmującym ponad 400 000 cząsteczek (leki bezpieczne dla człowieka i produkty naturalne) udostępnionych Konsorcjum przez Dompé farmaceutici i partnera Fraunhofer (IME). Cząsteczki były traktowane priorytetowo, jeśli były na etapie klinicznym lub już na rynku. Przetestowano 7.000 cząsteczek o pewnych obiecujących właściwościach.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Barrett-Connor E (2001). „Raloksyfen: ryzyko i korzyści”. Ann NY Acad Sci . 949 (1): 295–303. Bibcode : 2001NYASA.949..295B . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2001.tb04036.x . PMID 11795366 . S2CID 41412601 .
- Heringa M (2003). „Przegląd raloksyfenu: profil selektywnego modulatora receptora estrogenowego”. Int J Clin Pharmacol Ther . 41 (8): 331–45. doi : 10.5414 / cpp41331 . PMID 12940590 .
- Sporn MB, Dowsett SA, Mershon J, Bryant HU (2004). „Rola raloksyfenu w profilaktyce raka piersi u kobiet po menopauzie: dowody kliniczne i potencjalne mechanizmy działania”. Clin Ther . 26 (6): 830–40. doi : 10.1016 / s0149-2918 (04) 90127-0 . PMID 15262454 .
- Vogel VG (2009). „The NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) trial” . Expert Rev Anticancer Ther . 9 (1): 51–60. doi : 10.1586 / 14737140.9.1.51 . PMC 2785111 . PMID 19105706 .
- Wickerham DL, Costantino JP, Vogel VG, Cronin WM, Cecchini RS, Ford LG, Wolmark N (2009). „Stosowanie tamoksyfenu i raloksyfenu w profilaktyce raka piersi” . Ostatnie wyniki Cancer Res . Najnowsze wyniki badań nad rakiem. 181 : 113–9. doi : 10.1007 / 978-3-540-69297-3_12 . ISBN 978-3-540-69296-6 . PMC 5110043 . PMID 19213563 .
- Vogel VG (2011). „Aktualizacja dotycząca raloksyfenu: rola w zmniejszaniu ryzyka inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie” . Rak piersi: cele i terapia . 3 : 127–37. doi : 10.2147 / BCTT.S11288 . PMC 3846694 . PMID 24367182 .
- Yang ZD, Yu J, Zhang Q (2013). „Wpływ raloksyfenu na funkcje poznawcze, zdrowie psychiczne, sen i funkcje seksualne u kobiet w okresie menopauzy: systematyczny przegląd badań z randomizacją”. Maturitas . 75 (4): 341–8. doi : 10.1016 / j.maturitas.2013.05.010 . PMID 23764354 .
Linki zewnętrzne
- „Raloksyfen” . Portal informacji o lekach . Amerykańska Narodowa Biblioteka Medyczna.
- „Chlorowodorek raloksyfenu” . Portal informacji o lekach . Amerykańska Narodowa Biblioteka Medyczna.