Wiloksazyna - Viloxazine
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Qelbree, Vivalan, Emovit, inne |
| Inne nazwy | SPN-812 |
| Dane licencyjne | |
| Drogi administracji |
Ustami |
| Klasa leków | środek przeciwdepresyjny ; Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Wiązanie białek | 76-82% |
| Metabolizm | Hydroksylacja ( CYP2D6 ) , glukuronidacja ( UGT1A9 , UGT2B15 ) |
| Metabolity | Glukuronid 5-hydroksywiloksazyny |
| Okres półtrwania eliminacji |
IR : 2–5 godzin ER : 7,02 ± 4,74 godziny |
| Wydalanie | Mocz (~90%), kał (<1%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.051.148 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 13 H 19 N O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 237,299 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Chiralność | Mieszanka racemiczna |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Viloksazyna , sprzedawana między innymi pod marką Qelbree , jest lekiem stosowanym w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dzieci i depresji . Był sprzedawany przez ponad dwie dekady jako lek przeciwdepresyjny w Europie, zanim został ponownie wykorzystany jako lek na ADHD i wprowadzony na rynek w Stanach Zjednoczonych w kwietniu 2021 r. Viloksazynę przyjmuje się doustnie .
Wiloksazyna działa jako selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NRI). Jednakże, może on również działać jako antagonista na serotoniny 5-HT 2B receptora oraz jako agonisty serotoniny 5-HT 2C receptora czynności, które mogą być zaangażowane w skutkach terapeutycznych.
Zastosowania medyczne
Viloksazyna jest wskazana w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u osób w wieku od sześciu do siedemnastu lat. Wcześniej był sprzedawany jako antydepresant do leczenia poważnych zaburzeń depresyjnych ; i udowodniono, że jest skuteczny w łagodnej do umiarkowanej i ciężkiej depresji z objawami współistniejącymi lub bez nich.
Dostępne formy
Viloksazyna jest dostępna dla ADHD w postaci 100, 150 i 200 mg kapsułek o przedłużonym uwalnianiu . Kapsułki te można otwierać i wsypywać do jedzenia w celu łatwiejszego podawania.
Skutki uboczne
Skutki uboczne obejmowały nudności , wymioty, bezsenność , utratę apetytu, zwiększoną sedymentację erytrocytów , anomalie EKG i EEG , ból w nadbrzuszu , biegunkę, zaparcia , zawroty głowy , niedociśnienie ortostatyczne , obrzęki kończyn dolnych, dyzartrię , drżenie , pobudzenie psychoruchowe, splątanie. nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego , zwiększenie aktywności aminotransferaz , drgawki (odnotowano trzy przypadki na całym świecie, a większość badań na zwierzętach [oraz badań klinicznych obejmujących pacjentów z padaczką ] wykazała obecność właściwości przeciwdrgawkowych, więc nie było całkowicie przeciwwskazane w padaczce) oraz zwiększone libido.
Interakcje
Wiloksazyna zwiększona w osoczu poziomów fenytoina średnio o 37%. Wiadomo również, że znacząco zwiększa poziom teofiliny w osoczu i zmniejsza jej klirens z organizmu, co czasami prowadzi do przypadkowego przedawkowania teofiliny.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Wiloksazyna, podobnie jak imipramina , hamowała wychwyt zwrotny noradrenaliny w sercach szczurów i myszy; w przeciwieństwie do imipraminy, nie blokował wychwytu zwrotnego noradrenaliny ani w rdzeniu, ani w podwzgórzu szczurów. Jeśli chodzi o serotoninę , podczas gdy jej hamowanie wychwytu zwrotnego było porównywalne z dezypraminą (tj. bardzo słabe), wiloksazyna wzmacniała funkcje mózgu zależne od serotoniny w sposób podobny do amitryptyliny i imipraminy, które są stosunkowo silnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. W przeciwieństwie do innych testowanych leków nie wykazywał żadnego działania antycholinergicznego.
Nowsze badania wykazały, że mechanizm działania wiloksazyny może być bardziej złożony niż wcześniej zakładano. Wydaje się, że działa jako silny antagonista 5-HT 2B receptorów , jak i silnym agonistą 5-HT 2C receptora . Działania te mogą być zaangażowane w jego skuteczność w ADHD.
Stwierdzono także, stwierdzono, że nawet regulować GABA B receptory w korze czołowej szczura.
Farmakodynamika
W powinowactwo (K D ) z wiloksazyna w ludzkich transporterów monoamin są 155-630 nM dla przenośnika noradrenaliny (NET), 17,300 nM dla transporter serotoniny (SERT) i> 100,000 nm dla transportera dopaminy (DAT). W związku z tym wiloksazyna jest wysoce selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NRI). Wiloksazyna ma pomijalny powinowactwo do różnych ocenianych receptorów , łącznie z serotoniną 5-HT 1A i 5-HT 2A receptorów , w dopaminy D 2 receptora , z alfa 1 - i alfa 2 adrenergicznych receptorów , tym histaminowych H 1 receptora i tym muskarynowe receptory acetylocholiny (wszystkie >10 000 nM). Oceniono również wiązanie wiloksazyny z innymi receptorami. W 2020 roku zgłoszono wiloksazyna mieć znaczne powinowactwo do receptorów serotoniny, 5-HT 2B i 5-HT 2C receptora (K I = 3900 nM i 6400 nM) i działają jako antagonista i agonistów tych receptorów, odpowiednio. Wykazano także słabą aktywność antagonistyczną serotoniny, 5-HT 7 receptora i alfa 1B - i p 2 -adrenergicznych receptorów .
Farmakokinetyka
Biodostępność o przedłużonym uwalnianiu wiloksazyna porównaniu do preparatu o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła około 88%. Maksymalne i AUC wiloksazyny o przedłużonym uwalnianiu są proporcjonalne w zakresie dawek od 100 do 400 mg raz na dobę. Czas na poziomie szczytu wynosi 5 godzin z zakresu od 3 do 9 godzin po podaniu pojedynczej dawki 200 mg. Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu nieznacznie obniża poziom wiloksazyny i opóźnia czas osiągnięcia szczytu o około 2 godziny. Poziomy wiloksazyny w stanie stacjonarnym są uwalniane po 2 dniach podawania raz na dobę i nie dochodzi do kumulacji. Poziomy wiloksazyny są o około 40 do 50% wyższe u dzieci w wieku od 6 do 11 lat w porównaniu z dziećmi w wieku od 12 do 17 lat.
Białka osocza od wiloksazyna wynosi 76 do 82%, w zakresie stężeń od 0,5 do 10 ug / ml. Metabolizm z wiloksazyna jest głównie przez cytochrom P450, enzym CYP2D6 i UDP glukuronylotransferaz UGT1A9 i UGT2B15 . Głównym metabolitem wiloksazyny jest glukuronid 5-hydroksywiloksazyny. Poziomy wiloksazyny są nieco wyższe u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu z osobami o intensywnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 . Eliminacja z wiloksazyna głównie nerek . Około 90% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin , a mniej niż 1% dawki wydalane jest z kałem . Okres półtrwania wiloksazyny o natychmiastowym uwalnianiu w fazie eliminacji wynosi od 2 do 5 godzin (2–3 godziny w najbardziej wiarygodnych badaniach), a okres półtrwania wiloksazyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 7,02 ± 4,74 godziny.
Chemia
Wiloksazyna jest związkiem racemicznym z dwoma stereoizomerami , przy czym ( S )-(–)-izomer jest pięć razy bardziej aktywny farmakologicznie niż ( R )-(+)-izomer.
Historia
Viloksazynę odkryli naukowcy z Imperial Chemical Industries, kiedy odkryli , że niektóre beta-blokery hamują aktywność inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny w mózgu w dużych dawkach. Aby poprawić zdolność swoich związków do przekraczania bariery krew-mózg , zmienili łańcuch boczny etanoloaminy beta-blokerów na pierścień morfolinowy , co doprowadziło do syntezy wiloksazyny. Lek został po raz pierwszy wprowadzony na rynek w 1976 roku. Nigdy nie został zatwierdzony przez FDA, ale FDA przyznała mu oznaczenie sieroce (ale nie zatwierdzenie) dla katapleksji i narkolepsji w 1984 roku. Został wycofany z rynków na całym świecie w 2002 roku z powodów biznesowych.
Od 2015 r. Supernus Pharmaceuticals opracowuje preparaty o przedłużonym uwalnianiu wiloksazyny jako leczenie ADHD i poważnych zaburzeń depresyjnych pod nazwami SPN-809 i SPN-812.
Badania
Viloksazyna została poddana dwóm randomizowanym, kontrolowanym badaniom dotyczącym moczenia nocnego (moczenia nocnego) u dzieci, w obu przypadkach w porównaniu z imipraminą. Do 1990 roku była postrzegana jako mniej kardiotoksyczna alternatywa dla imipraminy, a szczególnie skuteczna w przypadku ciężkich osób śpiących.
W narkolepsji wykazano , że wiloksazyna tłumi objawy pomocnicze , takie jak katapleksja , a także nieprawidłowa faza REM na początku snu , nie poprawiając przy tym senności w ciągu dnia .
W próbie krzyżowej (56 uczestników) wiloksazyna znacznie zmniejszyła EDS i katapleksję.
Viloksazynę badano również pod kątem leczenia alkoholizmu , z pewnym powodzeniem.
Chociaż wiloksazyna mogła być skuteczna w klinicznej depresji, w podwójnie ślepej, randomizowanej, kontrolowanej próbie wypadła stosunkowo słabo w porównaniu z amisulprydem w leczeniu dystymii .
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Wiloksazyna” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Numer badania klinicznego NCT03247530 dla „Ocena niskiej dawki SPN-812 ER u dzieci z ADHD” na stronie ClinicalTrials.gov
- Numer badania klinicznego NCT03247543 dla „Ocena wysokiej dawki SPN-812 ER u dzieci z ADHD” na stronie ClinicalTrials.gov