Neurosteroid - Neurosteroid
Neurosteroidy , znane również jako steroidy neuroaktywne , to endogenne lub egzogenne steroidy , które szybko zmieniają pobudliwość neuronów poprzez interakcję z kanałami jonowymi bramkowanymi ligandami i innymi receptorami powierzchniowymi komórki . Termin neurosteroid został wymyślony przez francuskiego fizjologa Étienne-Émile Baulieu i odnosi się do steroidów syntetyzowanych w mózgu. Termin neuroaktywny steroid odnosi się do steroidów, które mogą być syntetyzowane w mózgu lub są syntetyzowane przez gruczoł dokrewny , które następnie docierają do mózgu przez krwioobieg i mają wpływ na funkcjonowanie mózgu. Termin sterydy neuroaktywne został po raz pierwszy ukuty w 1992 roku przez Stevena Paula i Roberta Purdy'ego. Oprócz ich działania na receptory błony neuronalnej, niektóre z tych steroidów mogą również wywierać wpływ na ekspresję genów poprzez jądrowe receptory hormonów steroidowych . Neurosteroidy mają szeroki zakres potencjalnych zastosowań klinicznych, od sedacji po leczenie padaczki i urazowego uszkodzenia mózgu . Ganaxolone , syntetyczny analog endogennego neurosteroidu allopregnanolon , jest obecnie badany w leczeniu padaczki.
Klasyfikacja
Na podstawie różnic w aktywności i strukturze neurosteroidy można ogólnie podzielić na kilka różnych głównych grup.
Neurosteroidy hamujące
Te neurosteroidy wywierają działanie hamujące na neuroprzekaźnictwo . Działają one jako dodatnich allosterycznych modulatorów o GABA A receptorem (zwłaszcza δ podjednostki Niezawierające izoformy ) i posiadają, w tej kolejności, przeciwdepresyjny , przeciwlękowe , zmniejszający stres , satysfakcjonujące , prospolecznych , antiaggressive , prosexual , uspokajającego , pro-sen , upośledzające funkcje poznawcze i pamięć , przeciwbólowe , znieczulające , przeciwdrgawkowe , neuroprotekcyjne i neurogenne .
Główne przykłady obejmują tetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC), przy czym androstan 3a-androstanodiol , w cholestane cholesterolu i pregnanes pregnanolone (eltanolone), allopregnanolone (3a, 5α-THP).
Neurosteroidy pobudzające
Te neurosteroidy mają pobudzający wpływ na neuroprzekaźnictwo. Działają one jako silny negatywne allosteryczne modulatory GABA A Receptor słabo dodatnie allosteryczne modulatory receptora NMDA i / lub agonistów z σ 1 receptora , a przede wszystkim mają przeciwdepresyjnego , anksjogennego , funkcji poznawczych i pamięci wzmacniające , drgawkotwórczo , neuroprotekcyjne i efekty neurogenne .
Główne przykłady obejmują pregnany siarczan pregnenolonu (PS), epipregnanolon i izopregnanolon (sepranolon), androstany dehydroepiandrosteron (DHEA; prasteron ) i siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S; siarczan prasteronu ) oraz cholestan 24( S )-hydroksycholesterol ( selektywny względem receptora NMDA; bardzo silny).
Feromony
Feromony to neurosteroidy, które wpływają na aktywność mózgu, w szczególności funkcję podwzgórza , poprzez aktywację komórek receptora lemieszowo-nosowego .
Należą do nich androstany androstadienol , androstadienon , androstenol i androstenon oraz estrane estratetraenol .
Inne neurosteroidy
Niektóre inne steroidy endogenne, takie jak pregnenolon , progesteron , estradiol i kortykosteron, są również neurosteroidami. Jednakże, w przeciwieństwie do tych wymienionych powyżej, te neurosteroidy nie modulowanie receptora GABA A, receptory lub kanałów NMDA, a zamiast wpływać różne inne receptory powierzchniowe komórki i niegenomowy celów. Ponadto, wiele endogenne steroidy, takie pregnenolon, progesteron, kortykosteronu, dezoksykortykosteronu , DHEA i testosteron są metabolizowane do związku (inne) neurosteroidy, skutecznie działających jako tak zwane pro neurosteroidy.
Biosynteza
Neurosteroidy są syntetyzowane z cholesterolu , który jest przekształcany do pregnenolonu, a następnie do wszystkich innych sterydów endogennych. Neurosteroidy są wytwarzane w mózgu po miejscowej syntezie lub konwersji steroidów nadnerczy pochodzenia obwodowego lub steroidów gonadalnych. Kumulują się one zwłaszcza w mielinujących komórkach glejowych, z cholesterolu lub prekursorów steroidowych importowanych ze źródeł peryferyjnych. 5α-reduktaza typu I i dehydrogenaza 3α-hydroksysteroidowa biorą udział w biosyntezie hamujących neurosteroidów, natomiast dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa i sulfotransferazy hydroksysteroidowe biorą udział w produkcji neurosteroidów pobudzających.
Funkcjonować
Niektóre z głównych znanych funkcji biologicznych neurosteroidów obejmują modulację plastyczności neuronalnej , procesy uczenia się i pamięci , zachowanie i podatność na napady padaczkowe , a także reakcje na stres , lęk i depresję . Wydaje się, że neurosteroidy odgrywają również ważną rolę w różnych zachowaniach dymorficznych płciowo i reakcjach emocjonalnych.
Ostry stres podnosi poziom hamujących neurosteroidów, takich jak allopregnanolon, a te neurosteroidy przeciwdziałają wielu skutkom stresu. Podobnie jest z endorfinami , które uwalniane są w odpowiedzi na stres i ból fizyczny i przeciwdziałają negatywnym subiektywnym skutkom takich stanów. W związku z tym zasugerowano, że jedną z biologicznych funkcji tych neuromodulatorów może być pomoc w utrzymaniu homeostazy emocjonalnej . Przewlekły stres jest związany ze zmniejszonymi poziomami allopregnanolonu i zmienioną reakcją na stres, zaburzeniami psychicznymi i dysregulacją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza .
Uważa się, że wahania poziomu hamujących neurosteroidów podczas cyklu miesiączkowego i ciąży odgrywają ważną rolę w różnych stanach kobiecych , w tym w zespole napięcia przedmiesiączkowego (PMS), przedmiesiączkowym zaburzeniu dysforycznym (PMDD), depresji poporodowej (PPD), psychozie poporodowej i epilepsją menstruacyjną . Ponadto uważa się, że zmiany poziomu neurosteroidów mogą być zaangażowane w zmiany nastroju, lęku i pożądania seksualnego, które występują w okresie dojrzewania u obu płci i podczas menopauzy u kobiet.
Podwyższony poziom hamujących neurosteroidów, a mianowicie allopregnanolon, może powodować paradoksalne efekty, takie jak negatywny nastrój , lęk , drażliwość i agresja . Ten pojawia się, ponieważ te neurosteroidy, podobnie jak inne pozytywne allosteryczne modulatory GABA A receptorów, takie jak benzodiazepiny , barbiturany i etanolu , posiadają dwufazowe, w kształcie litery U - umiarkowany poziom działania (w zakresie 1,5-2 nM / L łącznie alloprogesterone, które są w przybliżeniu równoważne w fazie lutealnej poziomów) hamują aktywność GABA a receptora, podczas gdy niższe i wyższe stężenia ułatwiają czynność receptora.
Aktywność biologiczna
Receptor Sigma-1
| Pogarszać | K i (nM) | Akcja | Gatunek | Ref |
|---|---|---|---|---|
| Progesteron | 268 | Antagonista | świnka morska | |
| Deoksykortykosteron | 938 | Nieznany | świnka morska | |
| Testosteron | 1,014 | Nieznany | świnka morska | |
| Pregnenolon | NS | Agonista | NS | NS |
| Siarczan pregnenolonu | 3198 | Agonista | świnka morska | |
| DHEA | 3700 | Agonista | ? | |
| DHEA-S | NS | Agonista | NS | NS |
| Kortykosteron | 4074 | Nieznany | świnka morska |
Zastosowania terapeutyczne
Znieczulenie
Kilka syntetycznych neurosteroidów zostało użytych jako środki uspokajające do celów znieczulenia ogólnego podczas przeprowadzania zabiegów chirurgicznych. Najbardziej znane z nich to alfaksolon , alfadolon , hydroksydion i minaksolon . Jako pierwszy wprowadzono hydroksydion, który jest zestryfikowaną 21-hydroksy pochodną 5β-pregnanodionu. Hydroksydion okazał się użytecznym lekiem znieczulającym o dobrym profilu bezpieczeństwa, ale był bolesny i drażniący po wstrzyknięciu, prawdopodobnie z powodu słabej rozpuszczalności w wodzie. Doprowadziło to do opracowania nowszych sterydów neuroaktywnych. Następnym lekiem z tej rodziny, który został wprowadzony na rynek, była mieszanka alfaxolonu i alfadolonu, znana jako Althesin . Został wycofany z użytku u ludzi z powodu rzadkich, ale poważnych reakcji toksycznych, ale nadal jest stosowany w weterynarii . Kolejnym neurosteroidowym środkiem znieczulającym wprowadzonym do medycyny człowieka był nowszy lek, minaksolon, który jest około trzy razy silniejszy niż althesin i zachowuje korzystny profil bezpieczeństwa, bez problemów z toksycznością obserwowanych w przypadku althesin. Jednak ten lek został również ostatecznie wycofany, nie z powodu problemów w stosowaniu klinicznym, ale dlatego, że badania na zwierzętach sugerowały potencjalną rakotwórczość, a ponieważ dostępne były alternatywne środki, uznano, że możliwe ryzyko przewyższa korzyści z utrzymania leku na rynku.
Ganaksolon
Neurosteroid ganaxolone , analogiem metabolitów progesteronu allopregnanolone został szeroko zbadany na modelach zwierzęcych, a obecnie w badaniach klinicznych w leczeniu padaczki . Neurosteroidy, w tym ganaksolon, mają szerokie spektrum działania w modelach zwierzęcych. Mogą mieć przewagę nad innymi GABA modulatorów receptora, zwłaszcza benzodiazepin, że tolerancja nie wydaje się występować z długotrwałym użytkowaniu.
Randomizowane, kontrolowane placebo, 10-tygodniowe badanie kliniczne fazy 2 ganaksolonu podawanego doustnie u dorosłych z napadami częściowymi wykazało, że leczenie jest bezpieczne, dobrze tolerowane i skuteczne. Lek w dalszym ciągu wykazywał skuteczność w trwającym 104 tygodnie przedłużeniu otwartej próby. Dane z badań nieklinicznych sugerują, że ganaksolon może wiązać się z niskim ryzykiem stosowania w ciąży. Oprócz zastosowania w leczeniu padaczki, lek ma potencjał w leczeniu szerokiego zakresu schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Obecnie trwają badania weryfikacyjne dotyczące zespołu stresu pourazowego i zespołu łamliwego chromosomu X.
Padaczka katameniczna
Naukowcy zasugerowali zastosowanie tak zwanej „neurosteroidowej terapii zastępczej” jako sposobu leczenia padaczki katamenicznej neuroaktywnymi steroidami, takimi jak ganaksolon, w okresie cyklu miesiączkowego, kiedy wzrasta częstotliwość napadów . Zmikronizowany progesteron , który zachowuje się niezawodnie jako prolek allopregnanolonu, jest sugerowany jako leczenie padaczki katamenicznej w ten sam sposób.
Allopregnanolon
Allopregnanolone (SAGE-547) jest w fazie rozwoju, jako terapii dożylnej w leczeniu super ogniotrwałej stanu padaczkowego , depresji poporodowej i drżenia samoistnego .
Inne aplikacje
4,16-Androstadien-3β-ol (PH94B, Aloradine) jest syntetycznym feromonem lub neurosteroidem feryny , który jest badany w leczeniu zaburzeń lękowych u kobiet.
3β-metoksypregnenolon (MAP-4343) lub eter 3β-metylowy pregnenolonu to syntetyczna neuroaktywna pochodna steroidu i pregnenolonu, która oddziałuje z białkiem 2 związanym z mikrotubulami (MAP2) w podobny sposób jak pregnenolon i jest opracowywana do potencjalnego zastosowania klinicznego w wskazania takie jak leczenie urazów mózgu i rdzenia kręgowego oraz zaburzeń depresyjnych .
Rola w działaniu przeciwdepresyjnym
Stwierdzono również, że niektóre leki przeciwdepresyjne , takie jak fluoksetyna i fluwoksamina , które ogólnie wpływają na depresję, działając jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), normalizują poziom niektórych neurosteroidów (których często brakuje u pacjentów z depresją) w dawkach, które są nieaktywne w wpływania na wychwyt zwrotny z serotoniny . Sugeruje to, że inne działania z udziałem neurosteroidów mogą również odgrywać rolę w skuteczności tych leków przeciwko depresji.
Wpływ benzodiazepin na neurosteroidy
Benzodiazepiny mogą wpływać na metabolizm neurosteroidów dzięki swojemu działaniu na białko translokacyjne (TSPO; „obwodowy receptor benzodiazepinowy”). Do farmakologicznego działania benzodiazepiny w GABA A receptora są podobne do tych z neurosteroidy . Czynniki wpływające na zdolność poszczególnych benzodiazepin do zmiany poziomu neurosteroidów mogą zależeć od tego, czy dany lek benzodiazepinowy oddziałuje z TSPO. Niektóre benzodiazepiny mogą również hamować enzymy neurosteroidogenne, zmniejszając syntezę neurosteroidów.
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Akk G, Shu HJ, Wang C, Steinbach JH, Zorumski CF, Covey DF, Mennerick S (grudzień 2005). „Dostęp neurosteroidów do receptora GABAA” . Dziennik Neuronauki . 25 (50): 11605-13. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005 . PMC 6726021 . PMID 16354918 .
- Wang JM, Johnston PB, Ball BG, Brinton RD (maj 2005). „Neurosteroid allopregnanolon promuje proliferację gryzoni i ludzkich nerwowych komórek progenitorowych oraz reguluje ekspresję genów i białek cyklu komórkowego” . Dziennik Neuronauki . 25 (19): 4706-18. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4520-04.2005 . PMC 6724768 . PMID 15888646 .
- Dong E, Matsumoto K, Uzunova V, Sugaya I, Takahata H, Nomura H, Watanabe H, Costa E, Guidotti A (luty 2001). „Synteza 5alfa-dihydroprogesteronu mózgu i allopregnanolon w mysim modelu przedłużającej się izolacji społecznej” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 98 (5): 2849–54. Kod Bib : 2001PNAS...98.2849D . doi : 10.1073/pnas.051628598 . PMC 30228 . PMID 11226329 .
- Melcangi RC, Celotti F, Martini L (marzec 1994). „Redukcja progesteronu 5-alfa w neuronach iw różnych typach kultur komórek glejowych: astrocytów typu 1 i 2 oraz oligodendrocytów”. Badania mózgu . 639 (2): 202–6. doi : 10.1016/0006-8993(94)91731-0 . PMID 8205473 . S2CID 37105244 .
- Corpéchot C, Robel P, Axelson M, Sjövall J, Baulieu EE (sierpień 1981). „Charakterystyka i pomiar siarczanu dehydroepiandrosteronu w mózgu szczura” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 78 (8): 4704-7. Kod Bibcode : 1981PNAS...78.4704C . doi : 10.1073/pnas.78.8.4704 . PMC 320231 . PMID 6458035 .
- Reddy D, mgr Rogawski (2012). „Neurosteroidy — endogenne regulatory podatności na drgawki i rola w leczeniu padaczki” . W Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA i in. (wyd.). Podstawowe mechanizmy padaczki Jaspera (wyd. 4). Bethesda (MD): Narodowe Centrum Informacji Biotechnologicznej. PMID 22787590 .