Tianeptyna - Tianeptine

Tianeptyna

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Stablon, Coaxil, inne
Inne nazwy	S-1574; JNJ-39823277; TPI-1062
AHFS / Drugs.com	Międzynarodowe nazwy leków
Drogi administracji	Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	99%
Wiązanie białek	95%
Metabolizm	Wątrobiany
Okres półtrwania eliminacji	2,5–3 godziny 4–9 godzin ( osoby starsze )
Wydalanie	Mocz : 65% Kał : 15%
Identyfikatory
Nazwa IUPAC kwas 7-[(3-chloro-6-metylo-5,5-diokso- 11H- benzo[ c ][2,1]benzotiazepin-11-ylo)amino]heptanowy
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA	100.131.750 100.069.844, 100.131.750
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 21 H 25 Cl N 2 O 4 S
Masa cząsteczkowa	436,95  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
UŚMIECH CLC1cc2c(cc1)C(c3c(N(C)S2(=O)=O)cccc3)NCCCCCCC(=O)O
InChI InChI=1S/C21H24ClN2NaO4S/c1-24-18-9-6-5-8-16(18)21(23-13-7-3-2-4-10-20(25)26)17-12- 11-15(22)14-19(17)29(24,27)28/h5-6,8-9,11-12,14,21,23H,2-4,7,10,13H2,1H3, (H,25,26) Tak Klucz: JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N Tak
nTak (co to jest?) (zweryfikuj)

Tianeptyna , sprzedawana m.in. pod markami Stablon i Coaxil , jest nietypowym antydepresantem, który jest stosowany głównie w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych , chociaż może być również stosowany w leczeniu lęku , astmy i zespołu jelita drażliwego .

Tianeptyna wykazuje przeciwdepresyjne i anksjolityczne działanie przy względnym braku uspokajającego , środków przeciwcholinergicznych , i sercowo-naczyniowe efekty uboczne . Stwierdzono działać jako nietypowy agonisty do receptora u-opioidowego z nieistotne klinicznie wpływu na δ- i kappa-receptorów opioidowych .

Tianeptyna została odkryta i opatentowana przez Francuskie Towarzystwo Badań Medycznych w latach 60. XX wieku. Obecnie tianeptyna jest zatwierdzona we Francji oraz produkowana i sprzedawana przez Laboratories Servier SA; jest również sprzedawany w wielu innych krajach europejskich pod nazwą handlową Coaxil, a także w Azji (w tym Singapurze ) i Ameryce Łacińskiej jako Stablon i Tatinol, ale nie jest dostępny w Australii , Kanadzie , Nowej Zelandii , Wielkiej Brytanii lub Stany Zjednoczone .

Zastosowania medyczne

Depresja i niepokój

Tianeptyna wykazuje skuteczność w walce z poważnymi epizodami depresyjnymi ( duża depresja ), porównywalną do amitryptyliny , imipraminy i fluoksetyny , ale przy znacznie mniejszej liczbie skutków ubocznych. Wykazano, że jest bardziej skuteczny niż maprotylina w grupie osób ze współistniejącą depresją i lękiem. Tianeptyna wykazuje również znaczne przeciwlękowe właściwości i jest przydatna w leczeniu spektrum zaburzeń lękowych oraz lęku panicznego , co świadczy o badaniu, w którym te podaje się 35% CO ₂ gaz ( karbogen ) w paroksetynę lub tianeptyna terapii wykazały podobne skutki paniki blokowania. Podobnie jak wiele leków przeciwdepresyjnych (m.in. bupropion , selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny , inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny , moklobemid i wiele innych) może również mieć korzystny wpływ na funkcje poznawcze u osób z zaburzeniami poznawczymi wywołanymi depresją . Badanie przeprowadzone w 2005 roku w Egipcie wykazało, że tianeptyna jest skuteczna u mężczyzn z depresją i zaburzeniami erekcji .

Stwierdzono, że tianeptyna jest skuteczna w depresji, u osób z chorobą Parkinsona i zespołem stresu pourazowego, w przypadku których była tak samo bezpieczna i skuteczna jak fluoksetyna i moklobemid .

Inne zastosowania

Badanie kliniczne porównujące jej skuteczność i tolerancję z amitryptyliną w leczeniu zespołu jelita drażliwego wykazało, że tianeptyna była co najmniej tak samo skuteczna jak amitryptylina i powodowała mniej wyraźnych działań niepożądanych, takich jak suchość w ustach i zaparcia.

Istnieją doniesienia, że ​​tianeptyna jest bardzo skuteczna w leczeniu astmy . W sierpniu 1998 r. dr Fuad Lechin i współpracownicy z Centralnego Uniwersytetu Wenezueli w Instytucie Medycyny Eksperymentalnej w Caracas opublikowali wyniki 52-tygodniowego randomizowanego, kontrolowanego badania dzieci chorych na astmę; dzieci w grupach, które otrzymały tianeptynę, miały gwałtowny spadek oceny klinicznej i zwiększoną czynność płuc. Dwa lata wcześniej stwierdzili bliski, pozytywny związek między wolną serotoniną w osoczu a nasileniem astmy u osób z objawami. Ponieważ tianeptyna była jedynym znanym środkiem zarówno zmniejszającym wolną serotoninę w osoczu, jak i zwiększającym wychwyt w płytkach krwi, postanowiono użyć jej, aby sprawdzić, czy pomoże zmniejszenie poziomu wolnej serotoniny w osoczu. Do listopada 2004 r. miały miejsce dwa naprzemienne badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo oraz otwarte badanie z udziałem poniżej 25 000 osób, trwające ponad siedem lat, oba wykazały skuteczność.

Tianeptyna ma również działanie przeciwdrgawkowe i przeciwbólowe , a badanie kliniczne w Hiszpanii, które zakończyło się w styczniu 2007 r., wykazało, że tianeptyna jest skuteczna w leczeniu bólu spowodowanego fibromialgią . Wykazano skuteczność tianeptyny przy minimalnych skutkach ubocznych w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi .

Przeciwwskazania

Znane przeciwwskazania obejmują:

• Nadwrażliwość na tianeptynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą tabletki.

Skutki uboczne

W porównaniu z innymi trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi , wywołuje znacznie mniej efektów sercowo-naczyniowych, antycholinergicznych (takich jak suchość w ustach lub zaparcia), uspokajających i pobudzających apetyt. W niedawnym przeglądzie stwierdzono, że był to jeden z leków przeciwdepresyjnych najbardziej podatnych na hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby), chociaż dowody na poparcie tego obaw były ograniczonej jakości. W przeciwieństwie do innych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, tianeptyna nie wpływa na czynność serca. Agoniści receptora μ-opioidowego mogą czasami wywoływać euforię , podobnie jak tianeptyna, czasami w dużych dawkach, znacznie powyżej normalnego zakresu terapeutycznego. Tianeptyna może również powodować ciężkie objawy odstawienia po długotrwałym stosowaniu w dużych dawkach, co powinno skłaniać do zachowania szczególnej ostrożności.

Według częstotliwości

Źródła:

Często (>1% częstotliwości)

Niezbyt często (częstość 0,1-1%)

Rzadko (częstość <0,1%)

Farmakologia

Farmakodynamika

Atypowy agonista receptora μ-opioidowego

W 2014 r. odkryto, że tianeptyna jest pełnym agonistą receptora μ-opioidowego (MOR) przy użyciu białek ludzkich. Stwierdzono również, że działa jako pełny agonista receptora opioidowego (DOR), chociaż z około 200-krotnie mniejszą siłą działania. Ci sami badacze odkryli następnie, że MOR jest wymagany do ostrych i przewlekłych, podobnych do antydepresantów, behawioralnych skutków tianeptyny u myszy i że jej główny metabolit miał podobną aktywność jak agonista MOR, ale ze znacznie dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji . Co więcej , chociaż tianeptyna wywoływała inne działania behawioralne podobne do opioidów , takie jak analgezja i nagroda , nie powodowała tolerancji ani odstawienia . Autorzy zasugerowali, że tianeptyna może działać jako stronniczy agonista MOR i że może to być odpowiedzialne za jej nietypowy profil jako agonisty MOR. Istnieją jednak doniesienia, które sugerują, że objawy odstawienia przypominające inne typowe leki opioidowe (w tym między innymi depresja, bezsenność i objawy grypopodobne) pojawiają się po długotrwałym stosowaniu dawek znacznie wykraczających poza zakres medyczny. Oprócz efektów terapeutycznych, aktywacja MOR prawdopodobnie jest również odpowiedzialna za potencjał nadużywania tianeptyny w dużych dawkach, które znacznie przekraczają normalny zakres terapeutyczny i próg skuteczności.

Podawana w skojarzeniu z morfiną, tianeptyna zapobiega depresji oddechowej wywołanej przez morfinę, nie zaburzając analgezji.

Modulacja glutaminianergiczna, neurotroficzna i neuroplastyczna

Badania sugerują, że tianeptyna wywiera działanie przeciwdepresyjne poprzez pośrednią zmianę i hamowanie aktywności receptorów glutaminianu (tj. receptorów AMPA i receptorów NMDA ) oraz uwalnianie BDNF , co z kolei wpływa na plastyczność neuronalną . Niektórzy badacze stawiają hipotezę, że tianeptyna ma działanie ochronne przed przebudową neuronów wywołaną stresem . Działa również na receptory NMDA i AMPA . W modelach zwierzęcych tianeptyna hamuje wywołane patologicznym stresem zmiany w neuroprzekaźnictwie glutaminergicznym w ciele migdałowatym i hipokampie. Może również ułatwiać transdukcję sygnału w synapsie asocjacyjnej spoidłowej CA3 poprzez zmianę stanu fosforylacji receptorów glutaminianu. Wraz z odkryciem szybkiego i nowego działania przeciwdepresyjnego leków, takich jak ketamina , wielu uważa, że ​​skuteczność leków przeciwdepresyjnych jest związana z promowaniem plastyczności synaptycznej . Można to osiągnąć poprzez regulację pobudzających układów aminokwasowych, które są odpowiedzialne za zmiany siły połączeń synaptycznych, a także wzmacnianie ekspresji BDNF , chociaż wyniki te opierają się w dużej mierze na badaniach przedklinicznych .

Wzmacniacz wychwytu zwrotnego serotoniny

Tianeptyna nie jest już określana jako lek przeciwdepresyjny Selective Serotonin Reuptake Enhancer (SSRE). Stwierdzono, że tianeptyna wiąże się z tym samym miejscem allosterycznym na transporterze serotoniny (SERT), co konwencjonalne TCA. Jednak podczas gdy konwencjonalne TCA hamują wychwyt zwrotny serotoniny przez SERT, tianeptyna wydaje się go wzmacniać. Wydaje się, że ze względu na unikalną C3 amino heptanowego łańcucha bocznego tianeptyny, które w przeciwieństwie do innych TCA, jak się sądzi, aby zablokować SERT w konformacji że wzrost powinowactwa do wychwytu i ( V _max ) serotoniny. Jako taka, tianeptyna działa jako pozytywny modulator allosteryczny SERT lub jako „ wzmacniacz wychwytu zwrotnego serotoniny ”.

Chociaż pierwotnie stwierdzono, że tianeptyna nie ma wpływu in vitro na wychwyt zwrotny monoaminy, uwalnianie lub wiązanie receptora, po ostrym i wielokrotnym podawaniu tianeptyna obniżała zewnątrzkomórkowy poziom serotoniny w mózgu szczura bez zmniejszenia uwalniania serotoniny, co prowadzi do teorii tianeptyny zwiększenie wychwytu zwrotnego serotoniny. Enancjomer (−)- jest pod tym względem bardziej aktywny niż enancjomer (+). Jednak nowsze badania wykazały, że długotrwałe podawanie tianeptyny nie powoduje żadnych znaczących zmian (ani wzrostu ani spadku) w zewnątrzkomórkowych poziomach serotoniny u szczurów. Jednak jednoczesne podawanie tianeptyny i selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny, fluoksetyny, hamowało wpływ tianeptyny na długotrwałe wzmocnienie w obszarze CA1 hipokampa . Jest to uważane za argument przemawiający za odwrotnym wpływem tianeptyny i fluoksetyny na wychwyt serotoniny, chociaż w badaniach na zwierzętach wykazano, że fluoksetyna może częściowo zastąpić tianeptynę. W każdym razie, zbiorowe badania sugerują, że bezpośrednia modulacja układu serotoninowego prawdopodobnie nie jest mechanizmem działania leżącym u podstaw antydepresyjnego działania tianeptyny.

Inne akcje

Tianeptyna nieznacznie zwiększa mezolimbiczny uwalnianie dopaminy i nasila CNS D ₂ i D _3- receptory . Tianeptyna nie wykazuje powinowactwa do transportera dopaminy ani receptorów dopaminy . CREB- TF (CREB, białko wiążące element odpowiedzi cAMP) jest komórkowym czynnikiem transkrypcyjnym . To wiąże się z pewnymi DNA sekwencji zwanych elementami odpowiedzi na cAMP (CRE), a tym samym zwiększania lub zmniejszania transkrypcji tych genów . CREB ma dobrze udokumentowaną rolę w plastyczności neuronalnej i tworzeniu pamięci długotrwałej w mózgu. Transkrypt regulowany kokainą i amfetaminą, znany również jako CART , jest białkiem neuropeptydowym, które u ludzi jest kodowane przez gen CARTPT . Wydaje się, że CART odgrywa rolę w nagrodzie, karmieniu, stresie i ma funkcjonalne właściwości endogennego psychostymulatora . Biorąc pod uwagę, że produkcja CART jest regulowana w górę przez CREB. Można postawić hipotezę, że ze względu na centralną rolę tianeptyny w BDNF i plastyczności neuronalnej, ten CREB może być kaskadą transkrypcyjną, przez którą lek ten wzmaga mezolimbiczne uwalnianie dopaminy.

Badania wskazują na możliwe działanie przeciwdrgawkowe (przeciwdrgawkowe) i przeciwbólowe (przeciwbólowe) tianeptyny poprzez modulację w dół receptorów adenozynowych A ₁ (ponieważ efekty mogą być eksperymentalnie blokowane przez antagonistów tego receptora). Tianpetyna jest również słabym inhibitorem deacetylazy histonowej i powstają analogi o zwiększonej sile działania i selektywności.

Farmakokinetyka

Biodostępność tianeptyny wynosi około 99%. Jego wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Metabolizm tianeptyny jest wątroby . Jego okres półtrwania wynosi 2,5 do 3 godzin. Stwierdzono , że u osób w podeszłym wieku okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do 4 do 9 godzin . Lek ma aktywny metabolit o znacznie dłuższym okresie półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 7,6 godziny, co prowadzi do stanu stacjonarnego po około tygodniu. Tianeptyna jest wydalana w 65% z moczem i 15% z kałem .

Chemia

Pod względem budowy chemicznej jest podobny do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA), ale ma znacząco odmienną farmakologię i istotne różnice strukturalne, więc zwykle nie jest z nimi grupowany.

Analogi

Chociaż w oryginalnym patencie ujawniono kilka pokrewnych związków, nie przedstawiono żadnych danych dotyczących aktywności i nie było jasne, czy mają one wspólne unikalne działanie farmakologiczne tianeptyny. Od tego czasu przeprowadzono nowsze badania zależności między strukturą a aktywnością , dostarczając dalszych informacji na temat μ-opioidów, δ-opioidów i aktywności farmakokinetycznej . Pochodne, w których aromatyczny podstawnik chlorowy jest zastąpiony przez brom, jod lub metylotio i/lub ogon kwasu heptanowego jest zastąpiony innymi grupami, takimi jak 3-metoksypropyl, wykazują podobną lub zwiększoną aktywność receptora opioidowego w stosunku do samej tianeptyny. Amineptyna , najściślej spokrewniony lek, który był szeroko badany, jest inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy bez znaczącego wpływu na poziom serotoniny ani na aktywność agonisty opioidów. Tianeptynalina , analog tianeptyny, jest godnym uwagi inhibitorem HDAC klasy I.

Społeczeństwo i kultura

Pudełko Stablon i opakowanie blistrowe.

Zatwierdzenie i nazwy marek

Nazwy marek obejmują:

• Koncentryczny ( BG , CZ , EE , HU , LT , LV , PL , RO , RU , UA )
• Salymbra ( EE )
• Stablon ( AR , AT , BR , FR , IN , ID , MY , MX , PK , PT , SG , TH , TT , TR , VE )
• Tatinol ( CN )
• Tianeurax ( DE )
• Tynept (wycofany) ( IN )
• Zinosal ( ES )

Rozwój

Pod nazwami kodowymi JNJ-39823277 i TPI-1062, tianeptyna była wcześniej opracowywana do leczenia dużych zaburzeń depresyjnych w Stanach Zjednoczonych i Belgii . Badania kliniczne fazy I zakończono w Belgii i Stanach Zjednoczonych odpowiednio w maju i czerwcu 2009 roku. Z niejasnych powodów rozwój tianeptyny został przerwany w obu krajach w styczniu 2012 roku.

Dane amerykańskiego krajowego systemu danych o zatruciach dotyczące tianeptyny wykazały ogólnokrajowy wzrost wezwań związanych z narażeniem na tianeptynę i połączeń związanych z nadużyciami i niewłaściwym stosowaniem w latach 2014-2017.

Wykorzystanie rekreacyjne

W 2001 r. Ministerstwo Zdrowia Singapuru ograniczyło przepisywanie tianeptyny psychiatrom ze względu na jej potencjał rekreacyjny. W 2003 r. Bahrajn sklasyfikował ją jako substancję kontrolowaną ze względu na coraz częstsze doniesienia o nadużyciach i zażywaniu w celach rekreacyjnych.

W latach 1989-2004 we Francji zidentyfikowano 141 przypadków używania rekreacyjnego, co odpowiada częstości występowania od 1 do 3 przypadków na 1000 osób leczonych tianeptyną i 45 w latach 2006-2011. Głównym powodem używania rekreacyjnego jest uzyskanie efektu przeciwlękowego. Według Serviera przerwanie leczenia tianeptyną jest trudne ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawiennych u osoby. Nasilenie odstawienia zależy od dziennej dawki, a wysokie dawki są niezwykle trudne do rzucenia. Oficjalne oświadczenie DEA stwierdza, że ​​objawy odstawienia u ludzi zwykle powodują: pobudzenie, nudności, wymioty, tachykardię, nadciśnienie, biegunkę, drżenie i obfite pocenie. Ponadto obserwuje się wyraźny wzrost liczby telefonów do ośrodków kontroli zatruć związanych z tianeptyną, lekiem podobnym do opioidów, który stanowi poważny problem dla zdrowia publicznego. Dane te pokazują, że nadużywanie tianeptyny wzrasta, jednocześnie przyczyniając się do obecnej epidemii opioidów.

Według Francuskiej Agencji Bezpieczeństwa Produktów Zdrowotnych w 2007 roku producent tianeptyny Servier zgodził się zmodyfikować etykietę leku w związku z problemami z uzależnieniem.

Tianeptyna była wstrzykiwana dożylnie przez użytkowników narkotyków w Rosji . Ten sposób podawania podobno powoduje efekt podobny do opioidów i jest czasami stosowany w celu złagodzenia objawów odstawienia opioidów . Tabletki tianeptyny zawierają krzemionkę i nie rozpuszczają się całkowicie. Często roztwór nie jest dobrze filtrowany, co powoduje powstawanie cząstek w naczyniach włosowatych wstrzykiwanego bloku płynowego , co prowadzi do zakrzepicy, a następnie ciężkiej martwicy . Tak więc w Rosji tianeptyna (sprzedawana pod marką „Coaxil”) jest substancją kontrolowaną według harmonogramu III na tej samej liście, co większość benzodiazepin i barbituranów .

6 kwietnia 2018 r. Michigan stało się pierwszym stanem USA, który zakazał stosowania soli sodowej tianeptyny, klasyfikując ją jako substancję kontrolowaną zgodnie z harmonogramem II . Planowanie stosowania tianeptyny sodowej wchodzi w życie 4 lipca 2018 r. Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) wyraziły zaniepokojenie, że tianeptyna może stanowić „pojawiające się zagrożenie dla zdrowia publicznego”, powołując się na wzrost liczby telefonów do ośrodków kontroli zatruć w związku z narażeniem Stany Zjednoczone. Alabama ma go zakazać 15 marca 2021 r.

W przeglądzie piśmiennictwa przeprowadzonym w 2018 r. znaleziono 25 artykułów obejmujących 65 pacjentów z nadużywaniem lub uzależnieniem od tianeptyny. Ograniczone dane wykazały, że większość pacjentów to mężczyźni, których wiek wahał się od 19 do 67 lat. Drogi przyjmowania obejmowały podawanie doustne, dożylne i wdmuchiwanie. W 15 przypadkach przedawkowania w 8 przypadkach połknięto łącznie z co najmniej jedną inną substancją, z czego w 3 przypadkach doszło do zgonu. Zgłoszono sześć dodatkowych zgonów związanych z tianeptyną (łącznie 9). W tym raporcie ilość stosowanej tianeptyny wahała się od 50 mg/dzień do 10 g/dzień doustnie.

13 marca 2020 r. na mocy dekretu zatwierdzonego przez Ministra Zdrowia Włochy jako pierwszy kraj europejski zakazały stosowania tianeptyny, uznając ją za substancję kontrolowaną klasy I.

Zobacz też

• Lista leków przeciwdepresyjnych

• Lista eksperymentalnych leków przeciwlękowych

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Tianeptyna – David Pearce – Przewodnik po dobrych lekach