Kabergolina - Cabergoline

Kabergolina

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Dostinex, inne
AHFS / Drugs.com	Monografia
Dane licencyjne
Drogi administracji	Doustny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	Widoczny efekt pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność nieznana
Wiązanie białek	Umiarkowanie związany (40-42%); niezależny od koncentracji
Metabolizm	Wątroby , głównie poprzez hydrolizę acylomocznikiem wiązanie lub ugrupowanie mocznika
Okres półtrwania eliminacji	63-69 godzin (szacunkowo)
Wydalanie	Mocz (22%), kał (60%)
Identyfikatory
Nazwa IUPAC (6a R , 9 R , 10a R ) - N - [3- (dimetyloamino) propylo] - N - (etylokarbamoilo) -7-prop-2-enylo-6,6a, 8,9,10,10a-heksahydro 4- H -indolo [4,3-fg] chinolino-9-karboksyamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA	100.155.380
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 26 H 37 N 5 O 2
Masa cząsteczkowa	451,615  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
UŚMIECH [H][C@]12C[C@H](C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)CN(CC=C)[C@]1([H] )Cc3c[nH]c4cccc2c34
InChI InChI=1S/C26H37N5O2/c1-5-11-30-17-19(25(32)31(26(33)27-6-2)13-8-12-29(3)4)14-21- 20-9-7-10-22-24(20)18(16-28-22)15-23(21)30/h5,7,9-10,16,19,21,23,28H,1, 6,8,11-15,17H2,2-4H3,(H,27,33)/t19-,21-,23-/m1/s1 Tak Klucz:KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Tak
nTak (co to jest?) (zweryfikuj)

Kabergolina , sprzedawane pod marką Dostinex m.in. to dopaminergiczne leki stosowane w leczeniu wysokiego poziomu prolaktyny , prolactinoma , choroby Parkinsona , a także dla innych wskazań. Jest przyjmowany doustnie .

Kabergolina jest sporyszu pochodnej i silnym dopaminowych D ₂ receptora agonisty .

Kabergolina została opatentowana w 1980 roku i dopuszczona do użytku medycznego w 1993 roku.

Zastosowania medyczne

• Tłumienie laktacji
• Hiperprolaktynemia
• Terapia wspomagająca guzów przysadki mózgowej wytwarzających prolaktynę ( prolactinoma );
• Monoterapia choroby Parkinsona we wczesnej fazie;
• Terapia skojarzona, razem z lewodopą i inhibitorem dekarboksylazy , takim jak karbidopa , w postępującej fazie choroby Parkinsona;
• W niektórych krajach także: odstawienie i zaburzenia związane z hiperprolaktynemią ( brak miesiączki , skąpe , braku owulacji , nonpuerperal zapalenie sutka i mlekotoku );
• Leczenie mięśniaków macicy .
• Terapia wspomagająca akromegalii , kabergolina ma niską skuteczność w tłumieniu poziomu hormonu wzrostu i jest wysoce skuteczna w tłumieniu hiperprolaktynemii, która występuje w 20-30% przypadków akromegalii; hormon wzrostu i prolaktyna są podobne strukturalnie i mają podobne działanie w wielu tkankach docelowych, dlatego celowanie w prolaktynę może pomóc w objawach, gdy wydzielanie hormonu wzrostu nie może być wystarczająco kontrolowane innymi metodami;

Kabergolina jest często stosowany jako środek pierwszego rzutu w leczeniu prolactinoma ze względu na jego większe powinowactwo do D ₂ miejscach receptorowych, mniej poważnych skutków ubocznych, i wygodniejsze schematu dawkowania niż starsze bromokryptyna , choć w ciąży bromokryptyna jest często jeszcze wybrany, ponieważ jest mniej danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kabergoliny w ciąży.

Poza etykietą

Czasami był stosowany jako dodatek do leków przeciwdepresyjnych SSRI, ponieważ istnieją dowody na to, że przeciwdziała niektórym skutkom ubocznym tych leków , takim jak zmniejszone libido i anorgazmia . Sugerowano również, że ma on możliwe zastosowanie rekreacyjne w zmniejszaniu lub eliminowaniu męskiego okresu refrakcji , umożliwiając w ten sposób mężczyznom doświadczanie wielu orgazmów wytryskowych w krótkich odstępach czasu, a co najmniej dwa badania naukowe potwierdzają te spekulacje. Ponadto przegląd systematyczny i metaanaliza wykazały, że profilaktyczne leczenie kabergoliną zmniejsza częstość występowania, ale nie nasilenie zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS), bez pogarszania wyników ciąży u kobiet poddawanych stymulowanym cyklom zapłodnienia in vitro ( IVF ). Ponadto badanie na szczurach wykazało, że kabergolina zmniejsza dobrowolne spożycie alkoholu, prawdopodobnie poprzez zwiększenie ekspresji GDNF w obszarze brzusznej nakrywki . Może być stosowany w leczeniu zespołu niespokojnych nóg .

Ciąża i laktacja

Stosunkowo niewiele wiadomo o działaniu tego leku w okresie ciąży i laktacji. W niektórych przypadkach pokrewna bromokryptyna może być alternatywą, gdy spodziewana jest ciąża.

• Ciąża : dostępne wstępne dane wskazują na nieco zwiększony odsetek wad wrodzonych u pacjentek, które zaszły w ciążę podczas leczenia kabergoliną. Jednak w jednym z badań stwierdzono, że „narażenie płodu na kabergolinę we wczesnej ciąży nie powoduje żadnego wzrostu ryzyka poronienia lub płodu zniekształcenie."
• Laktacja : U szczurów w mleku matki wykryto kabergolinę . Ponieważ nie wiadomo, czy to działanie występuje również u ludzi, zwykle nie zaleca się karmienia piersią, jeśli leczenie kabergoliną jest konieczne.
• Tłumienie laktacji : W niektórych krajach kabergolina (Dostinex) jest czasami stosowana jako środek tłumiący laktację. Jest również stosowany w medycynie weterynaryjnej w leczeniu ciąży urojonej u psów.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na pochodne sporyszu
• Pacjenci pediatryczni (brak doświadczenia klinicznego)
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub cholestaza
• Jednoczesne stosowanie z lekami metabolizowanymi głównie przez enzymy CYP450 , takimi jak erytromycyna i ketokonazol , ponieważ może to spowodować zwiększenie stężenia kabergoliny w osoczu (chociaż kabergolina jest w minimalnym stopniu metabolizowana przez CYP450).
• Ostrożnie: ciężka choroba sercowo-naczyniowa , choroba Raynauda , wrzodów żołądka i dwunastnicy , aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego, niedociśnienie .

Skutki uboczne

Skutki uboczne są w większości zależne od dawki. Znacznie poważniejsze skutki uboczne są zgłaszane w przypadku leczenia choroby Parkinsona i (leczenie poza wskazaniami) w przypadku zespołu niespokojnych nóg, które zazwyczaj wymagają bardzo dużych dawek. Skutki uboczne są uważane za łagodne, gdy są stosowane w leczeniu hiperprolaktynemii i innych zaburzeń endokrynologicznych lub wskazań ginekologicznych, gdzie typowa dawka wynosi od jednej setnej do jednej dziesiątej dawki w chorobie Parkinsona.

Kabergolina wymaga powolnego zwiększania dawki (2-4 tygodnie w przypadku hiperprolaktynemii, często znacznie dłużej w przypadku innych schorzeń), aby zminimalizować skutki uboczne. Bardzo długa biodostępność leku może skomplikować schematy dawkowania podczas dostosowywania dawki i wymagać szczególnych środków ostrożności.

Kabergolina jest uważana za najlepszą tolerowaną opcję leczenia hiperprolaktynemii, chociaż nowszy i mniej przetestowany chinagolid może oferować podobnie korzystny profil skutków ubocznych przy krótszym czasie miareczkowania.

Około 200 pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą Parkinsona wzięło udział w badaniu klinicznym monoterapii kabergoliną. Siedemdziesiąt sześć (76) procent zgłosiło co najmniej jeden efekt uboczny. Te działania niepożądane były głównie łagodne lub umiarkowane:

• Przewód pokarmowy: Skutki uboczne były niezwykle częste. Pięćdziesiąt trzy procent pacjentów zgłosiło skutki uboczne. Bardzo często: nudności (30%), zaparcia (22%) i suchość w ustach (10%). Częste: podrażnienie żołądka (7%), wymioty (5%) i niestrawność (2%).
• Zaburzenia psychiczne i ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Dotyczyło łącznie 51 procent pacjentów. Bardzo często: zaburzenia snu ( senność 18%, bezsenność 11%), zawroty głowy (27%) i depresja (13%). Częste: dyskinezy (4%) i halucynacje (4%).
• Układ sercowo-naczyniowy: Około 30 procent pacjentów doświadczyło skutków ubocznych. Najczęściej występowały niedociśnienie (10%), obrzęki obwodowe (14%) i obrzęki niespecyficzne (2%). Zaburzenia rytmu serca stwierdzono u 4,8%, kołatanie serca u 4,3%, a dusznicę bolesną u 1,4%.

W badaniu skojarzonym z 2000 pacjentów leczonych również lewodopą częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były porównywalne z monoterapią. Napotkane działania niepożądane wymagały przerwania leczenia kabergoliną u 15% pacjentów. Dodatkowymi skutkami ubocznymi były rzadkie przypadki hematologicznych skutków ubocznych i sporadyczny wzrost enzymów wątrobowych lub kreatyniny w surowicy bez oznak lub objawów .

Podobnie jak w przypadku innych pochodnych sporyszu, zapalenie opłucnej , wysiękowe choroby opłucnej opłucnej zwłóknienie , płuc, zwłóknienia i zapalenia osierdzia są widoczne. Te działania niepożądane występują u mniej niż 2% pacjentów. Wymagają natychmiastowego zakończenia leczenia. Poprawę kliniczną i normalizację wyników badań rentgenowskich obserwuje się zwykle wkrótce po odstawieniu kabergoliny . Wydaje się, że dawka zwykle stosowana w leczeniu hiperprolaktynemii jest zbyt niska, aby wywołać tego typu skutki uboczne.

Zastawkowa choroba serca

W dwóch badaniach opublikowanych w New England Journal of Medicine 4 stycznia 2007 r., kabergolina była zaangażowana wraz z pergolidem w wywoływanie wad zastawkowych serca . W wyniku tego, FDA usunęła pergolid z rynku USA w dniu 29 marca 2007 r. Ponieważ kabergolina nie jest zatwierdzona w USA do leczenia choroby Parkinsona, ale hiperprolaktynemii, lek pozostaje na rynku. Stwierdzono, że mniejsze dawki wymagane w leczeniu hiperprolaktynemii nie są związane z klinicznie istotną wadą zastawkową serca lub niedomykalnością zastawki serca.

Interakcje

Nie odnotowano interakcji z lewodopą lub selegiliną . Leku nie należy łączyć z innymi pochodnymi sporyszu. Antagoniści dopaminy , tacy jak leki przeciwpsychotyczne i metoklopramid, przeciwdziałają niektórym działaniom kabergoliny. Stosowanie leków hipotensyjnych powinno być intensywnie monitorowane, ponieważ połączenie może spowodować nadmierne niedociśnienie.

Farmakologia

Farmakodynamika

Kabergolina jest długo działający dopaminowych D ₂ receptora agonisty . In vitro badań szczury wykazują bezpośrednie działanie hamujące chinagolidu na prolaktyny wydzielanie w komórkach laktotropowe tych przysadki i kabergolinę zmniejszenia prolaktyny w osoczu poziomów w reserpinized szczurów. Chociaż kabergolina jest powszechnie określane głównie jako D ₂ agonisty receptora, ale również posiada znaczne powinowactwo do receptorów dopaminowych D ₃ i D ₄ , serotoniny 5-HT _1A , 5-HT _2A , 5-HT _2B i 5-HT _2C , i alfa ₂ adrenergicznych receptorów , jak również umiarkowana / niskie powinowactwo do receptorów dopaminowych D ₁ , serotoniny 5-HT ₇ i a ₁ -adrenergicznych receptorów . Funkcje kabergolina jako częściowy lub pełny agonista w tych wszystkich receptorów z wyjątkiem 5-HT ₇ , a ₁ adrenergicznego i alfa ₂ adrenergicznych receptorów, które działa jako antagonista . Kabergolinę powiązano z zastawkami serca z powodu aktywacji receptorów 5- _HT2B .

Farmakokinetyka

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej resorpcja kabergoliny z przewodu żołądkowo - jelitowego (GI) jest bardzo zmienna, zwykle występująca w ciągu 0,5 do 4 godzin. Spożycie z pokarmem nie zmienia jego szybkości wchłaniania. Biodostępność u ludzi nie została określona, ​​ponieważ lek jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego. U myszy i szczurów bezwzględna biodostępność wynosi odpowiednio 30 i 63%. Kabergolina jest szybko i intensywnie metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią oraz w mniejszym stopniu z moczem . Wszystkie metabolity są mniej aktywne niż lek macierzysty lub całkowicie nieaktywne. Okres półtrwania w fazie eliminacji u ludzi szacuje się na 63 do 68 godzin u pacjentów z chorobą Parkinsona i 79 do 115 godzin u pacjentów z guzami przysadki . Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 80 godzin.

Efekt terapeutyczny w leczeniu hiperprolaktynemii zazwyczaj utrzymuje się przez co najmniej 4 tygodnie po zaprzestaniu leczenia.

Historia

Kabergolina została po raz pierwszy zsyntetyzowana przez naukowców pracujących dla włoskiej firmy farmaceutycznej Farmitalia-Carlo Erba w Mediolanie, którzy eksperymentowali z półsyntetycznymi pochodnymi alkaloidów sporyszu , a wniosek patentowy został złożony w 1980 roku. Pierwsza publikacja była abstraktem naukowym w Society for Neuroscience spotkanie w 1991 roku.

Farmitalia-Carlo Erba została przejęta przez Pharmacia w 1993 roku, która z kolei została przejęta przez firmę Pfizer w 2003 roku.

Kabergolina została po raz pierwszy wprowadzona na rynek w Holandii jako Dostinex w 1992 roku. Lek został zatwierdzony przez FDA 23 grudnia 1996 roku. Stał się generyczny pod koniec 2005 roku po wygaśnięciu patentu w USA.

Społeczeństwo i kultura

Nazwy marek

Nazwy marek kabergoliny to między innymi Cabaser, Dostinex, Galastop (lek weterynaryjny) i Kelactin (lek weterynaryjny).

Badania

Kabergolinę badano u jednej osoby z chorobą Cushinga w celu obniżenia poziomu hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i wywołania regresji gruczolaków przysadki wytwarzających ACTH.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Kabergolina , Mayo Clinic