Hormonalna terapia zastępcza - Hormone replacement therapy

Hormonalna terapia zastępcza ( HTZ ), znana również jako hormonalna terapia menopauzalna lub pomenopauzalna terapia hormonalna , jest formą terapii hormonalnej stosowanej w leczeniu objawów związanych z menopauzą u kobiet . Objawy te mogą obejmować uderzenia gorąca , atrofię pochwy , przyspieszone starzenie się skóry , suchość pochwy , zmniejszenie masy mięśniowej , zaburzenia seksualne i utratę masy kostnej . Są one w dużej mierze związane z obniżonym poziomem hormonów płciowych, który występuje w okresie menopauzy.

Głównymi lekami hormonalnymi stosowanymi w HTZ na objawy menopauzy są estrogeny i progestageny , wśród których progesteron jest głównym naturalnie występującym żeńskim hormonem płciowym, a także wytwarzanym lekiem stosowanym w hormonalnej terapii menopauzalnej. Chociaż oba mogą przynieść korzyści objawowe, progestagen jest specjalnie dodawany do schematów estrogenowych, gdy macica jest nadal obecna. Nieprzeciwstawna terapia estrogenowa sprzyja pogrubieniu endometrium i może zwiększać ryzyko raka , podczas gdy progestagen zmniejsza to ryzyko. Czasami stosuje się również androgeny, takie jak testosteron . HRT jest dostępny na wielu różnych trasach .

Długoterminowy wpływ HTZ na większość układów narządów różni się w zależności od wieku i czasu od ostatniej fizjologicznej ekspozycji na hormony, a w poszczególnych schematach mogą występować duże różnice, co utrudnia analizę efektów. The Women's Health Initiative (WHI) to trwające badanie ponad 27 000 kobiet, które rozpoczęło się w 1991 roku, a najnowsze analizy sugerują, że rozpoczęta w ciągu 10 lat od menopauzy HTZ zmniejsza śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i ryzyko choroby wieńcowej, osteoporozy, i demencja; po 10 latach korzystny wpływ na śmiertelność i chorobę wieńcową serca nie jest już widoczny, chociaż istnieje zmniejszone ryzyko złamań szyjki kości udowej i kręgów oraz zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po podaniu doustnym.

„Bioidentyczne” zastępowanie hormonów jest rozwojem w XXI wieku i wykorzystuje wytworzone związki o „dokładnie takiej samej strukturze chemicznej i molekularnej jak hormony wytwarzane w ludzkim ciele”. Są to przede wszystkim sterydy pochodzące z roślin i może być składnikiem znakami farmaceutycznych lub wykonane na zamówienie wymieszanych preparatów, przy czym te ostatnie zazwyczaj nie zalecany przez organy regulacyjne ze względu na brak standaryzacji i formalny nadzór. Bioidentyczne zastępowanie hormonów ma niewystarczające badania kliniczne, aby określić jego bezpieczeństwo i skuteczność od 2017 roku.

Obecne wskazania amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania obejmują krótkotrwałe leczenie objawów menopauzy , takich jak naczynioruchowe uderzenia gorąca lub atrofia pochwy , oraz zapobieganie osteoporozie .

Zastosowania medyczne

Zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych zastosowania HTZ obejmują krótkotrwałe leczenie objawów menopauzy, takich jak uderzenia gorąca i atrofia pochwy, oraz zapobieganie osteoporozie. American College Położnictwa i Ginekologii (ACOG) zatwierdzi HTZ w leczeniu objawowym objawy menopauzy, i opowiada jej zastosowanie w wieku powyżej 65 lat w odpowiednich scenariuszach. North American Menopause Society (NAM) 2016 coroczne spotkanie wspomnieć, że HTZ może mieć więcej korzyści niż zagrożeń u kobiet przed ukończeniem 60 roku życia.

W zgodnej opinii ekspertów opublikowanej przez The Endocrine Society stwierdzono, że HTZ stosowana w okresie okołomenopauzalnym lub w pierwszych latach menopauzy niesie ze sobą mniejsze ryzyko niż wcześniej publikowano i zmniejsza śmiertelność z wszystkich przyczyn w większości przypadków. Amerykańskie Stowarzyszenie Endokrynologów Klinicznych (AACE) wydała również oświadczenia pozycji zatwierdzające HTZ w odpowiednich scenariuszach.

Kobiety otrzymujące to leczenie są zwykle po menopauzie , w okresie okołooperacyjnym lub chirurgicznym . Menopauza to trwałe ustanie miesiączki wynikające z utraty czynności pęcherzyków jajnikowych, definiowane jako początek dwunastu miesięcy po ostatnim naturalnym cyklu menstruacyjnym. Ten dwunastomiesięczny punkt czasowy dzieli menopauzę na wczesne i późne okresy przejściowe, znane jako „perimenopauza” i „postmenopauza”. Przedwczesna menopauza może wystąpić, jeśli jajniki zostaną usunięte chirurgicznie , podobnie jak w przypadku raka jajnika lub macicy .

Pod względem demograficznym zdecydowana większość dostępnych danych dotyczy amerykańskich kobiet po menopauzie ze współistniejącymi wcześniej schorzeniami i średnim wieku powyżej 60 lat.

Objawy menopauzy

Objawy menopauzy

HTZ jest często podawana jako krótkotrwała ulga w objawach menopauzy w okresie okołomenopauzalnym . Potencjalne objawy menopauzy obejmują:

Najczęstsze z nich to utrata popędu płciowego i suchość pochwy .

Choroba serca

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca związane z HTZ różni się w zależności od wieku i czasu od menopauzy.

Efekty HTZ w okresie menopauzy wydają się być rozbieżne, z niższym ryzykiem po rozpoczęciu w ciągu pięciu lat, ale bez wpływu po dziesięciu. Może wystąpić wzrost choroby serca, jeśli HTZ zostanie podana dwadzieścia lat po menopauzie. Ta zmienność doprowadziła do pewnych przeglądów sugerujących brak znaczącego wpływu na zachorowalność. Co więcej, nie ma różnicy w śmiertelności odległej po HTZ, niezależnie od wieku.

Przegląd Cochrane sugeruje , że kobiety rozpoczynające HTZ mniej niż 10 lat po menopauzie miały niższą śmiertelność i chorobę wieńcową serca , bez silnego wpływu na ryzyko udaru mózgu i zatorowości płucnej . Osoby rozpoczynające terapię ponad 10 lat po menopauzie wykazały niewielki wpływ na śmiertelność i chorobę wieńcową, ale zwiększone ryzyko udaru. Obie terapie miały związek z występowaniem zakrzepów żylnych i zatorowości płucnej.

HTZ z estrogenem i progesteronem również poprawia poziom cholesterolu . W okresie menopauzy, HDL spada, podczas gdy LDL , triglicerydy i lipoproteina wzrasta, wzorce te odwracają się wraz z estrogenem. Poza tym HTZ poprawia skurcz serca , przepływ krwi wieńcowej , metabolizm cukrów oraz zmniejsza agregację płytek krwi i tworzenie się blaszek miażdżycowych . HRT może promować odwrotny transport cholesterolu poprzez indukcję transporterów ABC cholesterolu . HTZ powoduje również znaczne zmniejszenie stężenia prozakrzepowej lipoproteiny a . Badania nad chorobami sercowo-naczyniowymi z terapią testosteronem były mieszane, niektóre sugerują brak efektu lub łagodny negatywny efekt, chociaż inne wykazały poprawę markerów zastępczych, takich jak cholesterol, triglicerydy i waga. Testosteron ma pozytywny wpływ na funkcję i napięcie śródbłonka naczyniowego, a badania obserwacyjne sugerują, że kobiety z niższym poziomem testosteronu mogą być bardziej narażone na choroby serca. Dostępne badania są ograniczone małą liczebnością próby i projektem badania. Globulina wiążąca niski poziom hormonów płciowych, która występuje w okresie menopauzy, wiąże się ze zwiększonym wskaźnikiem masy ciała i ryzykiem cukrzycy typu 2.

Zakrzepy

Skrzep w żyle odpiszczelowej większej ; estrogenu doustne wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepów żylnych na skutek zwiększonego tworzenia się wątrobie witaminy K zależnej od czynników krzepnięcia .

Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na tworzenie się zakrzepów żylnych i ryzyko zatorowości płucnej może się różnić w zależności od różnych terapii estrogenowych i progestagenowych oraz przy różnych dawkach i metodach stosowania. Porównania między drogami podawania sugerują, że gdy estrogeny są podawane na skórę lub pochwę, istnieje mniejsze ryzyko powstania zakrzepów krwi, podczas gdy przy podawaniu doustnym ryzyko zakrzepów krwi i zatorowości płucnej jest zwiększone. Skórne i dopochwowe drogi terapii hormonalnej nie podlegają metabolizmowi pierwszego przejścia , a zatem nie mają efektu anabolicznego, jaki terapia doustna wywiera na wątrobową syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K , co prawdopodobnie wyjaśnia, dlaczego terapia doustna może zwiększać tworzenie skrzepów krwi.

Podczas gdy przegląd z 2018 r. wykazał, że jednoczesne przyjmowanie progesteronu i estrogenu może zmniejszyć to ryzyko, inne przeglądy wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi i zatorowości płucnej po połączeniu estrogenu i progestagenu, szczególnie gdy leczenie rozpoczęto 10 lat lub więcej po menopauzie i gdy kobiety mieli więcej niż 60 lat.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej można zmniejszyć stosując preparaty bioidentyczne, chociaż badania na ten temat są tylko wstępne.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) podczas terapii hormonalnej i kontroli urodzeń (QResearch/CPRD)
Rodzaj Trasa Leki Iloraz szans (95% CI )
Hormonalna terapia menopauzalna Doustny Sam estradiol
    ≤1 mg/dobę
    >1 mg/dobę
1,27 (1,16–1,39)*
1,22 (1,09–1,37)*
1,35 (1,18–1,55)*
Same
    skoniugowane estrogeny ≤0,625 mg/dobę
    >0,625 mg/dobę
1,49 (1,39–1,60)*
1,40 (1,28–1,53)*
1,71 (1,51–1,93)*
Estradiol/octan medroksyprogesteronu 1,44 (1,09–1,89)*
Estradiol/dydrogesteron
    ≤1 mg/dobę E2
    >1 mg/dobę E2
1,18 (0,98–1,42)
1,12 (0,90–1,40)
1,34 (0,94–1,90)
Estradiol/noretysteron
    ≤1 mg/dobę E2
    >1 mg/dobę E2
1,68 (1,57–1,80)*
1,38 (1,23–1,56)*
1,84 (1,69–2,00)*
Estradiol/norgestrel lub estradiol/drospirenon 1,42 (1,00–2,03)
Skoniugowane estrogeny/octan medroksyprogesteronu 2,10 (1,92–2,31)*

    Skoniugowane estrogeny/norgestrel ≤0,625 mg/dzień CEE
    >0,625 mg/dzień CEEs
1,73 (1,57–1,91)*
1,53 (1,36–1,72)*
2,38 (1,99–2,85)*
Sam tybolon 1,02 (0,90–1,15)
Sam raloksyfen 1,49 (1,24–1,79)*
Transdermalny Sam estradiol
   ≤50 μg/dzień
   >50 μg/dzień
0,96 (0,88–1,04)
0,94 (0,85–1,03)
1,05 (0,88–1,24)
Estradiol / progestagen 0,88 (0,73–1,01)
Pochwowy Sam estradiol 0,84 (0,73–0,97)
Same skoniugowane estrogeny 1,04 (0,76–1,43)
Połączona kontrola urodzeń Doustny Etynyloestradiol/noretysteron 2,56 (2,15–3,06)*
Etynyloestradiol/lewonorgestrel 2,38 (2,18–2,59)*
Etynyloestradiol/norgestymat 2,53 (2,17–2,96)*
Etynyloestradiol/dezogestrel 4,28 (3,66–5,01)*
Etynyloestradiol/gestoden 3,64 (3,00–4,43)*
Etynyloestradiol/drospirenon 4,12 (3,43–4,96)*
Etynyloestradiol/octan cyproteronu 4,27 (3,57–5,11)*
Uwagi: (1) Zagnieżdżone badania kliniczno-kontrolne (2015, 2019) oparte na danych z baz danych QResearch i Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Bioidentyczny progesteron nie został uwzględniony, ale wiadomo, że nie wiąże się z dodatkowym ryzykiem w porównaniu z samym estrogenem. Przypisy: * = Istotny statystycznie ( p < 0,01). Źródła : patrz szablon.

Udar mózgu

Wiele badań sugeruje, że możliwość wystąpienia udaru związanego z HTZ jest nieobecna, jeśli terapia zostanie rozpoczęta w ciągu pięciu lat od menopauzy, i że związek ten jest nieobecny lub nawet zapobiegawczy, gdy jest podawany drogą inną niż doustna. Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu było zwiększone w czasie interwencji w WHI, bez istotnego wpływu po zaprzestaniu leczenia i bez różnicy w śmiertelności w obserwacji odległej. Gdy doustna terapia syntetycznym estrogenem lub skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa jest opóźniona do 5 lat od menopauzy, badania kohortowe przeprowadzone na szwedzkich kobietach sugerują związek z udarem krwotocznym i niedokrwiennym . Inna duża kohorta duńskich kobiet sugerowała, że ​​ważna jest konkretna droga podania, stwierdzając, że chociaż doustny estrogen zwiększa ryzyko udaru, wchłanianie przez skórę nie ma żadnego wpływu, a estrogen dopochwowy faktycznie zmniejsza ryzyko.

Rak endometrium

Rak endometrium może być związany z HTZ, szczególnie u osób nieprzyjmujących progestagenu .

U kobiet po menopauzie ciągłe skojarzenie estrogenu i progestagenu zmniejsza częstość występowania raka endometrium. Czas trwania terapii progestagenem powinien wynosić co najmniej 14 dni na cykl, aby zapobiec chorobie endometrium.

Rak endometrium został podzielony na dwie formy w kontekście hormonalnej terapii zastępczej. Typ 1 jest najczęstszy, może być związany z terapią estrogenową i zwykle ma niski stopień złośliwości. Typ 2 nie jest związany ze stymulacją estrogenową i zwykle wyższy stopień i gorsze rokowanie. Rozrost śluzówki macicy , co prowadzi do raka endometrium z leczeniem estrogenami można zapobiec przez równoczesne podawanie progestagenu . Uważa się, że szerokie zastosowanie wysokich dawek estrogenów do kontroli urodzeń w latach 70. spowodowało znaczny wzrost zachorowalności na raka endometrium typu 1.

Paradoksalnie progestageny sprzyjają wzrostowi mięśniaków macicy i przed rozpoczęciem HTZ można wykonać badanie ultrasonograficzne miednicy, aby upewnić się, że nie ma zmian w macicy lub endometrium.

Androgeny nie stymulują proliferacji endometrium u kobiet po menopauzie i wydają się w pewnym stopniu hamować proliferację indukowaną przez estrogen.

Nie ma wystarczających dowodów wysokiej jakości, aby poinformować kobiety rozważające hormonalną terapię zastępczą po leczeniu raka endometrium.

Rak piersi

Badania dotyczące związku raka piersi z hormonalną substytucją są niespójne i różnią się w zależności od rodzaju wymiany i czasu od menopauzy. Podczas gdy niektóre oceny sugerują zwiększone ryzyko, w innych jest ono zmniejszone. Sugeruje się, że ta niespójność działania sugeruje brak znaczącego wpływu HTZ na ryzyko raka piersi.

Istnieje nieistotny statystycznie wzrost częstości występowania raka piersi w przypadku hormonalnej terapii zastępczej syntetycznym progesteronem. Ryzyko można zmniejszyć stosując bioidentyczny progesteron, chociaż jedyne prospektywne badanie, które sugerowało, że było to niedostateczne ze względu na rzadkość występowania raka piersi w populacji kontrolnej . Do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań z randomizacją . Względne ryzyko raka piersi różni się również w zależności od odstępu między menopauzą a HTZ oraz drogi podania syntetycznej progestyny.

Ostatnie badania kontrolne uczestniczek inicjatywy Women's Health Initiative wykazały mniejszą częstość występowania raka piersi u uczestniczek po histerektomii przyjmujących sam estrogen koński, chociaż względne ryzyko było zwiększone, jeśli estrogen był przyjmowany z medroksy-progesteronem. Estrogen jest zwykle podawany tylko w przypadku histerektomii ze względu na wpływ estrogenu na macicę.

HTZ jest silniej związana z ryzykiem raka piersi u kobiet z niższymi wskaźnikami masy ciała (BMI). Nie stwierdzono związku raka piersi z BMI powyżej 25. Niektórzy sugerują, że brak znaczącego wpływu w niektórych z tych badań może wynikać z selektywnego przepisywania kobietom z nadwagą, które mają wyższy wyjściowy poziom estronu lub bardzo niski poziom estronu. stężenie progesteronu w surowicy po podaniu doustnym prowadzące do wysokiego wskaźnika inaktywacji guza.

Ocena odpowiedzi gęstości tkanki piersi na HTZ za pomocą mammografii wydaje się pomagać w ocenie stopnia ryzyka raka piersi związanego z terapią; kobiety z gęstą lub mieszaną tkanką piersi mają większe ryzyko zachorowania na raka piersi niż te z tkanką o niskiej gęstości.

Mikronizowany progesteron nie wydaje się być związany z ryzykiem raka piersi, gdy jest stosowany przez mniej niż 5 lat, przy ograniczonych danych sugerujących zwiększone ryzyko, gdy jest stosowany przez dłuższy czas.

Retrospektywna analiza proporcjonalnych zagrożeń Coxa przeprowadzona przez Richarda Neapolitana potwierdziła zmniejszenie ryzyka raka piersi przy użyciu samego skoniugowanego estrogenu końskiego, ale zasugerowała również, że skoniugowany estrogen koński z octanem medroksyprogesteronu wiązał się ze zmniejszeniem ryzyka raka piersi i że bioidentyczna terapia hormonalna nie była związana z efekt istotny statystycznie. Nie przeprowadzono prospektywnych randomizowanych badań klinicznych porównujących dwie drogi podania w odniesieniu do raka piersi.

W przypadku kobiet, które wcześniej chorowały na raka piersi, zaleca się najpierw rozważenie innych opcji działania menopauzalnego, takich jak bisfosfoniany lub selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) w przypadku osteoporozy, leki obniżające poziom cholesterolu i aspiryna w przypadku chorób układu krążenia oraz estrogen dopochwowy w przypadku miejscowych objawy. Badania obserwacyjne ogólnoustrojowej HTZ po raku piersi są ogólnie uspokajające. Jeśli po raku piersi konieczna jest HTZ, terapia samymi estrogenami lub terapia estrogenowa z progestagenem może być bezpieczniejszą opcją niż skojarzona terapia ogólnoustrojowa. U kobiet, które są nosicielkami mutacji BRCA1 lub BRCA2 , HTZ nie wydaje się mieć wpływu na ryzyko raka piersi. Względna liczba kobiet stosujących HTZ, które również poddają się regularnym badaniom mammograficznym, jest wyższa niż kobiet, które nie stosują HTZ, co sugerowano jako czynnik przyczyniający się do różnych wskaźników wykrywalności raka piersi w obu grupach.

W przypadku terapii androgenowej badania przedkliniczne sugerowały hamujący wpływ na tkankę piersi, chociaż większość badań epidemiologicznych sugeruje pozytywny związek.

Światowe dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka raka piersi w przypadku hormonalnej terapii menopauzalnej ( CGHFBC , 2019)
Terapia <5 lat 5-14 lat 15+ lat
Sprawy RR (95% CI ) Sprawy RR (95% CI ) Sprawy RR (95% CI )
Sam estrogen 1259 1,18 (1,10–1,26) 4869 1,33 (1,28–1,37) 2183 1,58 (1,51–1,67)
    Przez estrogen
        Skoniugowane estrogeny 481 1,22 (1,09–1,35) 1910 1,32 (1,25–1,39) 1179 1,68 (1,57–1,80)
        Estradiol 346 1,20 (1,05–1,36) 1580 1,38 (1,30–1,46) 435 1,78 (1,58–1,99)
        Estropipat (siarczan estronu) 9 1,45 (0,67–3,15) 50 1,09 (0,79–1,51) 28 1,53 (1,01–2,33)
        Estriol 15 1,21 (0,68–2,14) 44 1,24 (0,89–1,73) 9 1,41 (0,67–2,93)
        Inne estrogeny 15 0,98 (0,46–2,09) 21 0,98 (0,58–1,66) 5 0,77 (0,27–2,21)
    Trasą
        Estrogeny doustne 3633 1,33 (1,27–1,38)
        Estrogeny przezskórne 919 1,35 (1,25–1,46)
        Estrogeny dopochwowe 437 1,09 (0,97–1,23)
Estrogen i progestagen 2419 1,58 (1,51–1,67) 8319 2,08 (2,02–2,15) 1424 2,51 (2,34–2,68)
    Przez progestagen
        (Levo)norgestrel 343 1,70 (1,49–1,94) 1735 2,12 (1,99–2,25) 219 2,69 (2,27-3,18)
        Octan noretysteronu 650 1,61 (1,46–1,77) 2642 2,20 (2,09–2,32) 420 2,97 (2,60–3,39)
        Octan medroksyprogesteronu 714 1,64 (1,50–1,79) 2012 2,07 (1,96–2,19) 411 2,71 (2,39–3,07)
        Dydrogesteron 65 1,21 (0,90–1,61) 162 1,41 (1,17–1,71) 26 2,23 (1,32–3,76)
        Progesteron 11 0,91 (0,47–1,78) 38 2,05 (1,38–3,06) 1
        Promegeston 12 1,68 (0,85–3,31) 19 2,06 (1,19–3,56) 0
        Octan nomegestrolu 8 1,60 (0,70–3,64) 14 1,38 (0,75–2,53) 0
        Inne progestageny 12 1,70 (0,86–3,38) 19 1,79 (1,05–3,05) 0
    Według częstotliwości progestagenu
        Ciągły 3948 2,30 (2,21–2,40)
        Przerywany 3467 1,93 (1,84–2,01)
Sam progestagen 98 1,37 (1,08–1,74) 107 1,39 (1,11–1,75) 30 2,10 (1,35–3,27)
    Przez progestagen
        Octan medroksyprogesteronu 28 1,68 (1,06–2,66) 18 1,16 (0,68–1,98) 7 3,42 (1,26–9,30)
        Octan noretysteronu 13 1,58 (0,77–3,24) 24 1,55 (0,88–2,74) 6 3,33 (0,81–13,8)
        Dydrogesteron 3 2,30 (0,49–10,9) 11 3,31 (1,39–7,84) 0
        Inne progestageny 8 2,83 (1,04–7,68) 5 1,47 (0,47–4,56) 1
Różnorodny
    Tybolon 680 1,57 (1,43–1,72)
Uwagi: Metaanaliza światowych dowodów epidemiologicznych dotyczących hormonalnej terapii menopauzalnej i ryzyka raka piersi przez Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). W pełni skorygowane względne ryzyko dla obecnych i nigdy niestosujących hormonalnej terapii menopauzalnej. Źródło : patrz szablon.
Ryzyko raka piersi przy menopauzie hormonalnej terapii w dużych badaniach obserwacyjnych (Mirkin, 2018)
Badanie Terapia Współczynnik ryzyka (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier i in. (2005) Sam estrogen 1,1 (0,8–1,6)
Estrogen plus progesteron Estrogen
    przezskórny Estrogen
    doustny
0,9 (0,7–1,2)
0,9 (0,7–1,2)
Brak zdarzeń
Estrogen plus progestyna Estrogen
    przezskórny Estrogen
    doustny
1,4 (1,2–1,7)
1,4 (1,2–1,7)
1,5 (1,1–1,9)
E3N-EPIC: Fournier i in. (2008) Sam estrogen doustny 1,32 (0,76–2,29)
Doustnie estrogenów wraz z progestagenem
    progesteron
    , dydrogesteron
    medrogeston
    Chlormadinon octan
    cyproteronu octan
    promegeston
    nomegestrolu octan
    noretysteronu octan
    medroksyprogesteronu octan

Nie analizowano a
0,77 (0,36–1,62)
2,74 (1,42–5,29)
2,02 (1,00–4,06)
2,57 (1,81–3,65)
1,62 (0,94–2,82)
1,10 (0,55–2,21)
2,11 (1,56–2,86)
1,48 (1,02–2,16 )
Sam estrogen transdermalny 1,28 (0,98–1,69)
Przezskórnego estrogenu oraz progestagen
    progesteron
    , dydrogesteron
    medrogeston
    Chlormadinon octan
    cyproteronu octan
    promegeston
    nomegestrolu octan
    noretysteronu octan
    medroksyprogesteronu octan

1,08 (0,89–1,31)
1,18 (0,95–1,48)
2,03 (1,39–2,97)
1,48 (1,05–2,09)
Nie analizowano a
1,52 (1,19–1,96)
1,60 (1,28–2,01)
Nie analizowano a
Nie analizowano a
E3N-EPIC: Fournier i in. (2014) Sam estrogen 1,17 (0,99–1,38)
Estrogen plus progesteron lub dydrogesteron 1,22 (1,11–1,35)
Estrogen plus progestyna 1,87 (1,71–2,04)
CECILE: Cordina-Duverger i in. (2013) Sam estrogen 1,19 (0,69–2,04)
Estrogen plus progestagen
    Progesteron
    Progestyny
        Pochodne progesteronu Pochodne
        testosteronu
1,33 (0,92–1,92)
0,80 (0,44–1,43)
1,72 (1,11–2,65)
1,57 (0,99–2,49)
3,35 (1,07–10,4)
Przypisy: a = Nie analizowano, mniej niż 5 przypadków. Źródła : patrz szablon.
Ryzyko raka piersi przy menopauzie hormonalnej terapii przez czas trwania w dużych badaniach obserwacyjnych (Mirkin, 2018)
Badanie Terapia Współczynnik ryzyka (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier i in. (2005) Estrogen transdermalny plus progesteron
    <2 lata
    2–4 lata
    ≥4 lata

0,9 (0,6–1,4)
0,7 (0,4–1,2)
1,2 (0,7–2,0)
Estrogen transdermalny plus progestyna
    <2 lata
    2–4 lata
    ≥4 lata

1,6 (1,3–2,0)
1,4 (1,0–1,8)
1,2 (0,8–1,7)
Estrogen doustny plus progestyna
    <2 lata
    2–4 lata
    ≥4 lata

1,2 (0,9–1,8)
1,6
(1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2)
E3N-EPIC: Fournier i in. (2008) Estrogen plus progesteron
    <2 lat
    2–4 lata
    4–6 lat
    ≥6 lat

0,71 (0,44–1,14)
0,95 (0,67–1,36)
1,26 (0,87–1,82)
1,22 (0,89–1,67)
Estrogen plus dydrogesteron
    <2 lat
    2–4 lata
    4–6 lat
    ≥6 lat

0,84 (0,51–1,38)
1,16 (0,79–1,71)
1,28 (0,83–1,99)
1,32 (0,93–1,86)
Estrogen plus inne progestageny
    <2 lat
    2–4 lata
    4–6 lat
    ≥6 lat

1,36 (1,07–1,72)
1,59 (1,30–1,94)
1,79 (1,44–2,23)
1,95 (1,62–2,35)
E3N-EPIC: Fournier i in. (2014) Estrogeny plus progesteron lub dydrogesteron
    <5 lat
    ≥5 lat

1,13 (0,99–1,29)
1,31 (1,15–1,48)
Estrogen plus inne progestageny
    <5 lat
    ≥5 lat

1,70 (1,50–1,91)
2,02 (1,81–2,26)
Przypisy: a = Doustny estrogen plus progesteron nie był analizowany, ponieważ mała liczba kobiet stosowała tę terapię. Źródła : patrz szablon.

Rak jajnika

HTZ wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika , przy czym kobiety stosujące HTZ mają około jeden dodatkowy przypadek raka jajnika na 1000 kobiet. Ryzyko to zmniejsza się, gdy stosuje się jednocześnie terapię progestagenową, w przeciwieństwie do samego estrogenu, a także zmniejsza się wraz z upływem czasu od przerwania HTZ. W odniesieniu do konkretnego podtypu może występować wyższe ryzyko raka surowiczego , ale nie ma związku z rakiem jasnokomórkowym , endometrioidalnym lub śluzowym rakiem jajnika . Ogólnie uważa się, że terapia hormonalna u chorych na raka jajnika po chirurgicznym usunięciu jajników poprawia wskaźniki przeżycia.

Inne nowotwory złośliwe

Rak jelita grubego

W WHI kobiety, które stosowały skojarzoną terapię estrogenowo-progesteronową, miały mniejsze ryzyko zachorowania na raka jelita grubego . Jednak nowotwory, które mieli, częściej rozprzestrzeniły się na węzły chłonne lub odległe miejsca niż rak jelita grubego u kobiet nieprzyjmujących hormonów. Uważa się, że u osób, które przeżyły raka jelita grubego, stosowanie HTZ prowadzi do zmniejszenia ryzyka nawrotu i ogólnej śmiertelności.

Rak szyjki macicy

Wydaje się, że u kobiet po menopauzie leczonych HTZ istnieje znacznie zmniejszone ryzyko raka płaskonabłonkowego szyjki macicy i niewielki wzrost liczby zachorowań na gruczolakoraka. Żadne badania nie wykazały zwiększonego ryzyka nawrotu w przypadku stosowania HTZ u osób, które przeżyły raka szyjki macicy.

Funkcja seksualna

Zanik błony śluzowej pochwy występujący w okresie menopauzy.

HTZ może pomóc w przypadku braku pożądania seksualnego i dysfunkcji seksualnych, które mogą wystąpić w okresie menopauzy. Badania epidemiologiczne kobiet w wieku 40–69 lat sugerują, że 75% kobiet pozostaje aktywnych seksualnie po menopauzie. Wraz ze wzrostem długości życia kobiety przeżywają jedną trzecią lub więcej swojego życia w stanie pomenopauzalnym, okresie, w którym zdrowa seksualność może być integralną częścią ich jakości życia .

Zmniejszone libido i dysfunkcja seksualna są częstymi problemami u kobiet po menopauzie, jednostki określanej jako hipoaktywne zaburzenie pożądania seksualnego (HSDD); jej oznaki i objawy mogą być złagodzone przez HTZ. W tym okresie zachodzi kilka zmian hormonalnych, w tym spadek estrogenu i wzrost hormonu folikulotropowego . U większości kobiet większość zmian zachodzi w późnym okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym. Zmniejszenie SHBG (SHBG) oraz inhibiny (A i B) również występują. Testosteron jest obecny u kobiet na niższym poziomie niż mężczyźni, osiągając maksimum w wieku 30 lat i stopniowo spada wraz z wiekiem; w okresie menopauzy występuje mniejsza zmienność w porównaniu z estrogenem i progesteronem.

Oświadczenie o globalnym konsensusie mówi, że pomenopauzalne zastępowanie testosteronu do poziomów zbliżonych do poziomów sprzed menopauzy może być skutecznym leczeniem HSDD. Informacje dotyczące bezpieczeństwa leczenia testosteronem nie są dostępne dłużej niż 2 lata ciągłej terapii, jednak nie zaleca się dawkowania powyżej poziomów fizjologicznych. Stwierdzono, że plastry testosteronu przywracają pożądanie seksualne u kobiet po menopauzie. Nie ma wystarczających danych, aby ocenić wpływ zastępowania testosteronem na choroby serca, raka piersi, przy czym większość badań obejmowała kobiety przyjmujące jednocześnie estrogen i progesteron, a sama terapia testosteronem trwała stosunkowo krótko. Biorąc pod uwagę te ograniczone dane, terapia testosteronem nie była związana ze zdarzeniami niepożądanymi.

Nie wszystkie kobiety reagują, zwłaszcza te z wcześniejszymi problemami seksualnymi. Zastąpienie estrogenu może przywrócić komórki pochwy, poziom pH i przepływ krwi do pochwy, z których wszystkie mają tendencję do pogarszania się na początku menopauzy. Ból lub dyskomfort związany z seksem wydaje się być najbardziej wrażliwym składnikiem estrogenu. Wykazano również, że ma pozytywny wpływ na układ moczowy. Estrogen może również zmniejszyć atrofię pochwy i zwiększyć podniecenie seksualne , częstotliwość i orgazm .

Skuteczność hormonalnej terapii zastępczej może się zmniejszyć u niektórych kobiet po długotrwałym stosowaniu. Wiele badań wykazało również, że połączone efekty terapii zastępczej estrogenem/androgenem mogą zwiększać libido i podniecenie w porównaniu z samym estrogenem. Tibolon , syntetyczny steryd o właściwościach estrogennych, androgennych i progestagenowych dostępny w Europie, ma zdolność poprawy nastroju, libido i symptomatologii fizycznej. W różnych badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano złagodzenie objawów naczynioruchowych, reakcji emocjonalnej, zaburzeń snu, objawów fizycznych i pożądania seksualnego, chociaż niesie to podobny profil ryzyka jak konwencjonalna HTZ.

Zaburzenia neurodegeneracyjne

W zakresie profilaktyki WHI zasugerował, że HTZ może zwiększać ryzyko otępienia, jeśli zostanie rozpoczęta po 65. roku życia, ale daje neutralne wyniki lub działa neuroprotekcyjnie u osób w wieku 50–55 lat. Inne badania dotyczące okresu okołomenopauzalnego wykazały, że HTZ jest konsekwentnie powiązana z niższym ryzykiem choroby Alzheimera. W przypadku choroby Parkinsona w naukach podstawowych istnieje spójny mechanizm sugerujący działanie ochronne, chociaż badania kliniczne i epidemiologiczne nie wykazały żadnego związku ani niejednoznacznych wyników. Jednak duńskie badanie sugerowało zwiększone ryzyko choroby Parkinsona przy HTZ, chociaż było to tylko statystycznie istotne w cyklicznych schematach dawkowania.

W odniesieniu do leczenia, randomizowane badania wykazały, że HTZ poprawia procesy wykonawcze i uwagi poza kontekstem demencji u kobiet po menopauzie, zarówno u kobiet bezobjawowych, jak i z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Zastąpienie estrogenu wydaje się łagodzić objawy ruchowe i czynności życia codziennego u kobiet po menopauzie z chorobą Parkinsona, ze znaczną poprawą wyników UPDRS . Badania kliniczne wykazały również, że zastępowanie testosteronu wiąże się z niewielką statystycznie istotną poprawą w nauce werbalnej i pamięci u kobiet po menopauzie. Nie stwierdzono, aby DHEA poprawiało sprawność poznawczą po menopauzie. Badania przedkliniczne wskazują, że endogenny estrogen i testosteron mają działanie neuroprotekcyjne i mogą zapobiegać odkładaniu się amyloidu w mózgu.

Mięśnie i kości

Podczas leczenia występuje duże zmniejszenie ryzyka złamania szyjki kości udowej ; utrzymuje się to po zaprzestaniu HTZ, chociaż w mniejszym stopniu. Pomaga również w tworzeniu kolagenu , co z kolei poprawia krążek międzykręgowy i wytrzymałość kości.

Hormonalna terapia zastępcza w postaci estrogenów i androgenów może być skuteczna w odwracaniu skutków starzenia się mięśni. Niższy poziom testosteronu wiąże się z niższą gęstością kości, a wyższy poziom wolnego testosteronu wiąże się z niższymi wskaźnikami złamań szyjki kości udowej u starszych kobiet. Terapia testosteronem, która może być stosowana w celu zmniejszenia funkcji seksualnych, może również zwiększyć gęstość mineralną kości i masę mięśniową.

Skutki uboczne

Działania niepożądane w HTZ występują z różną częstotliwością i obejmują:

Pospolity

Niezwykły

Przeciwwskazania

Poniżej przedstawiono bezwzględne i względne przeciwwskazania do HTZ:

Bezwzględne przeciwwskazania

Względne przeciwwskazania

Historia i badania

Ekstrakcja CEE z moczu ciężarnych klaczy doprowadziła do wprowadzenia na rynek w 1942 roku preparatu Premarin , jednej z wcześniejszych form estrogenu, która została wprowadzona. Od tego czasu do połowy lat siedemdziesiątych estrogen podawano bez dodatkowego progestagenu. Począwszy od 1975 roku, badania zaczęły wykazywać, że bez progestagenu terapia estrogenowa Premarinem bez przeciwstawiania się prowadzi do 8-krotnego wzrostu ryzyka raka endometrium , co ostatecznie doprowadziło do gwałtownego spadku sprzedaży Premarinu. Na początku lat 80. uznano, że dodanie progestagenu do estrogenu zmniejsza to ryzyko dla endometrium. Doprowadziło to do opracowania skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej, najczęściej z kombinacją skoniugowanego estrogenu końskiego (Premarin) i medroksyprogesteronu (Provera).

Próby

Badania Women's Health Initiative zostały przeprowadzone w latach 1991-2006 i były pierwszymi dużymi, podwójnie ślepymi , kontrolowanymi placebo badaniami klinicznymi HTZ u zdrowych kobiet. Ich wyniki były zarówno pozytywne, jak i negatywne, co sugeruje, że w czasie samej terapii hormonalnej dochodzi do wzrostu inwazyjnego raka piersi , udaru mózgu i zakrzepów w płucach . Inne zagrożenia obejmują wzrost raka endometrium , chorobę pęcherzyka żółciowego i nietrzymanie moczu , podczas gdy korzyści obejmują zmniejszenie liczby złamań szyjki kości udowej , zmniejszenie częstości występowania cukrzycy i poprawę objawów naczynioruchowych . Istnieje również zwiększone ryzyko otępienia w przypadku HTZ u kobiet po 65. roku życia, chociaż w młodszym wieku wydaje się, że działa neuroprotekcyjnie. Po zaprzestaniu HTZ, WHI kontynuowało obserwację swoich uczestników i stwierdziło, że większość z tych zagrożeń i korzyści zniknęła, chociaż pewien wzrost ryzyka raka piersi utrzymywał się. Inne badania sugerują również zwiększone ryzyko raka jajnika .

Ramię WHI otrzymujące skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową zostało przedwcześnie zamknięte w 2002 roku przez Komitet Monitorowania Danych (DMC) z powodu dostrzeganego ryzyka dla zdrowia, chociaż nastąpiło to cały rok po ujawnieniu się danych wskazujących na zwiększone ryzyko. W 2004 r. ramię WHI, w którym pacjentki po histerektomii leczono samym estrogenem, zostało również zamknięte przez DMC. Kliniczna praktyka medyczna uległa zmianie w oparciu o dwa równoległe badania HRT przeprowadzone przez Women's Health Initiative (WHI). Wcześniejsze badania były mniejsze, a wiele z nich dotyczyło kobiet, które elektywnie przyjmowały terapię hormonalną. Jedna część równoległych badań obejmowała ponad 16 000 kobiet przez średnio 5,2 roku, z których połowa przyjmowała placebo , podczas gdy druga połowa przyjmowała kombinację CEE i MPA (Prempro). To badanie WHI estrogen-plus-progestyna zostało przedwcześnie przerwane w 2002 roku, ponieważ wstępne wyniki sugerowały, że ryzyko połączonych CEE i progestyn przewyższa ich korzyści. Pierwszy raport o wstrzymanym badaniu WHI estrogen-plus-progestin ukazał się w lipcu 2002 roku.

Dane wyjściowe z WHI 2002 sugerował śmiertelność jest niższa, gdy HTZ rozpoczęto wcześniej, w wieku pomiędzy 50 do 59, lecz większa, gdy rozpoczyna się po 60 roku życia u osób starszych, nie było oczywiste, zwiększonej częstości występowania raka sutka , zawału serca , żylnego zakrzepicy i udaru mózgu , chociaż zmniejszyła się częstość występowania raka jelita grubego i złamań kości . W tym czasie WHI zalecało, aby kobiety z nieoperacyjną menopauzą przyjmowały najmniejszą możliwą dawkę HTZ przez możliwie najkrótszy czas, aby zminimalizować związane z tym ryzyko. Niektóre z wyników WHI zostały ponownie znalezione w większym krajowym badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii , znanym jako Million Women Study (MWS). W wyniku tych ustaleń liczba kobiet przyjmujących HTZ gwałtownie spadła. W 2012 roku amerykańska grupa zadaniowa ds. zapobiegania chorobom (USPSTF) doszła do wniosku, że szkodliwe skutki skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej prawdopodobnie przewyższają korzyści wynikające z zapobiegania chorobom przewlekłym.

W 2002 roku, kiedy opublikowano pierwsze badanie kontrolne WHI, z HTZ u kobiet po menopauzie, zarówno starsze, jak i młodsze grupy wiekowe miały nieco większą częstość występowania raka piersi , a zarówno zawał serca, jak i udar mózgu były częstsze u starszych pacjentek, ale nie u młodszych. Uczestnicy. Rak piersi był zwiększony u kobiet leczonych estrogenem i progestagenem, ale nie estrogenem i progesteronem lub samym estrogenem. Leczenie estrogenem bez działania przeciwwskazanego (tzn. samym estrogenem bez progestagenu) jest przeciwwskazane, jeśli macica jest nadal obecna, ze względu na jego proliferacyjny wpływ na endometrium . WHI wykazało również zmniejszoną częstość występowania raka jelita grubego, gdy estrogen i progestagen były stosowane razem, a co najważniejsze, zmniejszoną częstość złamań kości. Ostatecznie badanie wykazało rozbieżne wyniki dla śmiertelności z wszystkich przyczyn związanych z HTZ. przyjmować najmniejszą możliwą dawkę hormonów przez najkrótszy czas, aby zminimalizować ryzyko.

Dane opublikowane przez WHI sugerowały, że suplementacja estrogenem zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i raka piersi, ale chroni przed osteoporozą i rakiem jelita grubego , podczas gdy wpływ na choroby sercowo-naczyniowe był mieszany. Wyniki te zostały później potwierdzone w badaniach z Wielkiej Brytanii, ale nie w nowszych badaniach z Francji i Chin. Wydaje się, że polimorfizm genetyczny jest związany z międzyosobniczą zmiennością odpowiedzi metabolicznej na HTZ u kobiet po menopauzie.

Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań z randomizacją dotyczących hormonalnej terapii menopauzalnej przeprowadzonej przez Women's Health Initiative (WHI)
Wynik kliniczny Hipotetyczny
wpływ na ryzyko
Estrogen i progestagen
( CE 0,625 mg/dobę po + MPA 2,5 mg/dobę po)
(n = 16 608, z macicą, 5,2–5,6 lat obserwacji)
Sam estrogen
( CE 0,625 mg / dzień po)
(n = 10739, brak macicy, 6,8-7,1 lat obserwacji)
HR 95% CI AR HR 95% CI AR
Choroba wieńcowa Zmniejszone 1,24 1,00–1,54 +6 / 10 000 PY 0,95 0,79–1,15 -3 / 10 000 PY
Udar mózgu Zmniejszone 1.31 1,02–1,68 +8 / 10 000 PY 1,37 1,09–1,73 +12 / 10 000 PY
Zatorowość płucna Zwiększony 2.13 1,45–3,11 +10 / 10 000 PY 1,37 0,90–2,07 +4 / 10 000 PY
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zwiększony 2,06 1,57-2,70 +18 / 10 000 PY 1,32 0,99–1,75 +8 / 10 000 PY
Rak piersi Zwiększony 1,24 1,02–1,50 +8 / 10 000 PY 0,80 0,62–1,04 -6 / 10 000 PY
Rak jelita grubego Zmniejszone 0,56 0,38–0,81 -7 / 10 000 PY 1.08 0,75–1,55 +1 / 10 000 PY
Rak endometrium 0,81 0,48–1,36 -1 / 10 000 PY
Złamania biodra Zmniejszone 0,67 0,47–0,96 -5 / 10 000 PY 0,65 0,45–0,94 -7 / 10 000 PY
Całkowite złamania Zmniejszone 0,76 0,69–0,83 −47/10 000 PY 0,71 0,64–0,80 -53 / 10 000 PY
Całkowita śmiertelność Zmniejszone 0,98 0,82–1,18 -1 / 10 000 PY 1,04 0,91–1,12 +3 / 10 000 PY
Indeks globalny 1.15 1,03–1,28 +19 / 10 000 PY 1,01 1,09–1,12 +2 / 10 000 PY
Cukrzyca 0,79 0,67–0,93 0,88 0,77–1,01
Choroba pęcherzyka żółciowego Zwiększony 1,59 1,28–1,97 1,67 1,35–2,06
Wysiłkowe nietrzymanie moczu 1,87 1,61–2,18 2.15 1,77–2,82
Parcie na nietrzymanie moczu 1.15 0,99–1,34 1,32 1,10–1,58
Chorobę tętnic obwodowych 0,89 0,63–1,25 1,32 0,99–1,77
Prawdopodobna demencja Zmniejszone 2,05 1,21-3,48 1,49 0,83–2,66
Skróty: CE = skoniugowane estrogeny . MPA = octan medroksyprogesteronu . po = ustnie . HR = współczynnik ryzyka . AR = ryzyko, które można przypisać . PY = osoba–lata . CI = przedział ufności . Uwagi: Wielkości próbek (n) obejmują biorców placebo , którzy stanowili około połowy pacjentów. „Wskaźnik globalny” jest zdefiniowany dla każdej kobiety jako czas do najwcześniejszego rozpoznania choroby wieńcowej , udaru , zatorowości płucnej , raka piersi , raka jelita grubego , raka endometrium (tylko grupa estrogenowa plus progestagen), złamań biodra i zgonów z innych przyczyn. Źródła: Zobacz szablon.

WHI odnotowało statystycznie istotny wzrost częstości występowania raka piersi , choroby wieńcowej serca , udarów i zatorowości płucnej . Badanie wykazało również statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania złamań szyjki kości udowej i raka jelita grubego . „Rok po przerwaniu badania w 2002 roku opublikowano artykuł wskazujący, że estrogen i progestagen również zwiększają ryzyko demencji”. Wniosek z badania był taki, że skojarzenie HTZ wiązało się z ryzykiem, które przewyższało wymierne korzyści. Wyniki były prawie powszechnie zgłaszane jako ryzyko i problemy związane z HTZ w ogóle, a nie z Prempro, specyficzną, zastrzeżoną kombinacją badanych CEE i MPA.

Po odnotowaniu w 2002 r. zwiększonej krzepliwości krwi, stwierdzonej w pierwszych wynikach WHI, liczba zrealizowanych recept Prempro zmniejszyła się prawie o połowę. Po wynikach WHI duży odsetek użytkowników HTZ zrezygnował z nich, po czym szybko nastąpił gwałtowny spadek zachorowalności na raka piersi. Spadek zachorowalności na raka piersi utrzymywał się w kolejnych latach. Nieznana liczba kobiet zaczęła przyjmować alternatywy dla Prempro, takie jak złożone hormony bioidentyczne, chociaż naukowcy stwierdzili, że złożone hormony nie różnią się znacząco od konwencjonalnej terapii hormonalnej.

Druga część równoległych badań obejmowała kobiety po histerektomii , które otrzymywały progestagen placebo lub same CEE. Grupa ta nie wykazała ryzyka wykazanego w badaniu dotyczącym hormonów skojarzonych, a badanie samego estrogenu nie zostało przerwane w 2002 r. Jednak w lutym 2004 r. również zostało wstrzymane. Chociaż u uczestniczek badania stosującego wyłącznie estrogeny wystąpiła o 23% zmniejszona częstość występowania raka piersi, ryzyko udaru mózgu i zatorowości płucnej nieznacznie wzrosło, głównie u pacjentek, które rozpoczęły HTZ w wieku powyżej 60 lat.

Kilka innych dużych badań i metaanaliz wykazało zmniejszoną śmiertelność z powodu HTZ u kobiet w wieku poniżej 60 lat lub w ciągu 10 lat menopauzy oraz dyskusyjny lub nieobecny wpływ na śmiertelność u kobiet w wieku powyżej 60 lat.

Chociaż dotychczasowe badania były znaczące, potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć różnice w działaniu różnych rodzajów HTZ i czasu od menopauzy.

Dostępne formy

Istnieje pięć głównych ludzkich hormonów steroidowych: estrogeny, progestageny, androgeny , mineralokortykosteroidy i glukokortykoidy . Estrogeny i progestageny to dwa najczęściej stosowane w okresie menopauzy. Są one dostępne w szerokiej gamie preparatów zatwierdzonych i niezatwierdzonych przez FDA.

U kobiet z nienaruszoną macicą estrogeny są prawie zawsze podawane w skojarzeniu z progestagenami, ponieważ długotrwała terapia estrogenami bez przeciwwskazań wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem przerostu endometrium i raka endometrium . Odwrotnie, u kobiet, które przeszły histerektomię lub nie mają macicy, progestagen nie jest wymagany, a estrogen można stosować samodzielnie. Istnieje wiele preparatów złożonych, które zawierają zarówno estrogen, jak i progestagen.

Konkretne rodzaje zastępowania hormonów obejmują:

Tibolon – syntetyczny lek dostępny w Europie, ale nie w Stanach Zjednoczonych – jest skuteczniejszy niż placebo, ale mniej skuteczny niż skojarzona terapia hormonalna u kobiet po menopauzie. Może mieć zmniejszone ryzyko raka piersi i jelita grubego, chociaż odwrotnie może być związane z krwawieniem z pochwy, rakiem endometrium i zwiększać ryzyko udaru mózgu u kobiet w wieku powyżej 60 lat.

Estrogen dopochwowy może poprawić miejscową atrofię i suchość, przy mniejszym działaniu ogólnoustrojowym niż estrogeny dostarczane innymi drogami. Czasami w leczeniu obniżonego libido można dodać androgen, zazwyczaj testosteron .

Ciągły kontra cykliczny

Dawkowanie często zmienia się cyklicznie, aby lepiej naśladować cykl hormonalny jajników, przy czym estrogeny są przyjmowane codziennie, a progestageny są przyjmowane przez około dwa tygodnie co miesiąc lub co drugi miesiąc, według schematu określanego jako „cykliczny” lub „sekwencyjnie łączony”. Alternatywnie, „ciągłą złożoną” HTZ można podawać ze stałą dzienną dawką hormonów. Ciągła złożona HTZ wiąże się z mniej złożoną hiperplazją endometrium niż cykliczna. Wpływ na gęstość piersi wydaje się być podobny w obu okresach leczenia.

Dawki estrogenu w hormonalnej terapii menopauzalnej
Trasa/forma Estrogen Niski Standard Wysoka
Doustny Estradiol 0,5–1 mg/dzień 1–2 mg/dzień 2–4 mg/dzień
walerianian estradiolu 0,5–1 mg/dzień 1–2 mg/dzień 2–4 mg/dzień
Octan estradiolu 0,45–0,9 mg/dzień 0,9-1,8 mg/dzień 1,8–3,6 mg/dzień
Skoniugowane estrogeny 0,3–0,45 mg/dzień 0,625 mg/dzień 0,9–1,25 mg/dzień
Estrogeny estryfikowane 0,3–0,45 mg/dzień 0,625 mg/dzień 0,9–1,25 mg/dzień
estropipat 0,75 mg/dzień 1,5 mg/dzień 3 mg/dzień
Estriol 1–2 mg/dzień 2–4 mg/dzień 4–8 mg/dzień
Etynyloestradiol a 2,5 μg/dzień 5–15 μg/dzień
Spray do nosa Estradiol 150 μg/dzień 300 μg/dzień 600 μg/dzień
Plaster transdermalny Estradiol 25 μg/dzień b 50 μg/dzień b 100 μg/dzień b
Żel transdermalny Estradiol 0,5 mg/dzień 1-1,5 mg/dzień 2-3 mg/dzień
Pochwowy Estradiol 25 μg/dzień
Estriol 30 μg/dzień 0,5 mg 2x/tydzień 0,5 mg/dzień
Wstrzyknięcie domięśniowe lub s.c. walerianian estradiolu 4 mg 1x/4 tygodnie
Cypionian estradiolu 1 mg 1x/3–4 tygodnie 3 mg 1x/3–4 tygodnie 5 mg 1x/3–4 tygodnie
Benzoesan estradiolu 0,5 mg 1x/tydzień 1 mg 1x/tydzień 1,5 mg 1x/tydzień
Implant SC Estradiol 25 mg 1x/6 miesięcy 50 mg 1x/6 miesięcy 100 mg 1x/6 miesięcy
Przypisy: a = Nie jest już używany ani zalecany ze względu na problemy zdrowotne. b = Jako pojedynczy plaster naklejany raz lub dwa razy w tygodniu (noszony przez 3-4 dni lub 7 dni), w zależności od receptury. Uwaga: Dawki niekoniecznie są równoważne. Źródła: Zobacz szablon.

Droga podania

Jedną z potencjalnych dróg podania HTZ jest wkładka domaciczna.

Leki stosowane w HTZ w okresie menopauzy są dostępne w wielu różnych postaciach do stosowania na wiele różnych dróg podawania :

Przypuszcza się, że ostatnio opracowane formy dostarczania leków mają zwiększone działanie miejscowe przy niższych dawkach, mniej skutków ubocznych i stałe, a nie cykliczne poziomy hormonów w surowicy. W szczególności estrogeny transdermalne i dopochwowe unikają metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę. To z kolei zapobiega wzrostowi czynników krzepnięcia i akumulacji metabolitów antyestrogenowych, co skutkuje mniejszą liczbą niepożądanych skutków ubocznych, szczególnie w odniesieniu do chorób sercowo-naczyniowych i udaru mózgu.

Bioidentyczna terapia hormonalna

Bioidentyczna terapia hormonalna (BHT) to stosowanie hormonów, które są chemicznie identyczne z tymi produkowanymi w organizmie. Chociaż zwolennicy BHT twierdzą, że mają przewagę nad niebioidentyczną lub konwencjonalną terapią hormonalną, FDA nie uznaje terminu „hormon bioidentyczny”, twierdząc, że nie ma naukowych dowodów na to, że hormony te są identyczne z ich naturalnie występującymi odpowiednikami. Istnieją jednak zatwierdzone przez FDA produkty zawierające hormony sklasyfikowane jako „bioidentyczne”.

Hormony bioidentyczne mogą być stosowane zarówno w preparatach farmaceutycznych, jak i złożonych , przy czym te ostatnie generalnie nie są zalecane przez organy regulacyjne ze względu na brak standaryzacji i nadzoru regulacyjnego. Większość klasyfikacji hormonów bioidentycznych nie bierze pod uwagę wytwarzania, źródła lub metody dostarczania produktów, dlatego też opisuje się zarówno produkty mieszane niezatwierdzone przez FDA, jak i zatwierdzone przez FDA farmaceutyki jako „bioidentyczne”. Brytyjski Menopause Society wydała oświadczenie konsensusu pozytywną różnicę między „pogarsza” form (cBHRT), opisanych jako nieuregulowane, wykonane na zamówienie przez apteki specjalistycznych oraz z zastrzeżeniem ciężkiego marketingu oraz „regulowany” farmaceutycznych postaciach klasy (rBHRT), które ulegają formalnego nadzoru przez podmioty takie jak FDA i stanowią podstawę większości badań klinicznych. Niektórzy praktycy zalecający złożoną, bioidentyczną HTZ stosują również testy hormonalne w ślinie lub surowicy w celu monitorowania odpowiedzi na terapię, co nie jest zalecane przez obecne wytyczne kliniczne w Stanach Zjednoczonych i Europie.

Hormony bioidentyczne w farmaceutykach mogą mieć bardzo ograniczone dane kliniczne, jak dotąd brak randomizowanych kontrolowanych prospektywnych badań porównujących je z ich odpowiednikami pochodzenia zwierzęcego. Niektóre dane przedkliniczne sugerują zmniejszone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej , chorób układu krążenia i raka piersi . Od 2012 r. wytyczne North American Menopause Society , Endocrine Society , International Menopause Society oraz European Menopause and Andropause Society potwierdzały zmniejszone ryzyko stosowania bioidentycznych leków u osób ze zwiększonym ryzykiem krzepnięcia.

Retrospektywna analiza proporcjonalnych hazardów Coxa sugeruje, że w przeciwieństwie do poprzednich badań, skoniugowany estrogen koński i octan medroksyprogesteronu wiążą się z redukcją ryzyka raka piersi, podczas gdy bioidentyczna terapia hormonalna wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem.

Mieszanie

FDA i przemysł medyczny w Stanach Zjednoczonych generalnie odradzają stosowanie mieszanek w HTZ ze względu na brak regulacji i znormalizowanego dawkowania. Kongres USA nie przyznają FDA wyraźny ale ograniczony nadzór pogarsza leków w 1997 roku nowelizacji Federal Food, Drug oraz Cosmetic Act (FDCA), ale napotkały przeszkody w tej roli od tego czasu. Po zgonie 64 pacjentów i 750 rannych pacjentów z powodu wybuchu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w 2012 r. z powodu skażonych zastrzyków steroidowych, Kongres uchwalił ustawę o jakości i bezpieczeństwie leków z 2013 r. , zezwalając na utworzenie przez FDA dobrowolnej rejestracji zakładów produkujących leki mieszane i wzmacniając przepisy FDCA dotyczące tradycyjne mieszanie. DQSA i jego wzmocnienie przepisu § 503A FDCA wzmacnia uprawnienia FDA do egzekwowania regulacji FDCA przeciwko podmiotom mieszającym bioidentyczną terapię hormonalną.

Z drugiej strony w Wielkiej Brytanii składanie składników jest czynnością regulowaną. Produkty Leków agencja regulacyjna reguluje Compounding wykonywane na podstawie licencji Manufacturing Specials i Rada Generalna farmaceutyczne reguluje Compounding przeprowadzone w aptece. Cały testosteron przepisywany w Wielkiej Brytanii jest bioidentyczny, a jego stosowanie jest wspierane przez National Health Service . Istnieje również pozwolenie na dopuszczenie do obrotu męskich produktów testosteronowych. Wytyczna 1.4.8 National Institute for Health and Care Excellence stwierdza: „rozważ suplementację testosteronu u kobiet w okresie menopauzy z niskim popędem seksualnym, jeśli sama HTZ nie jest skuteczna”. W przypisie dodano: „w momencie publikacji (listopad 2015 r.) testosteron nie posiadał pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Wielkiej Brytanii dla tego wskazania u kobiet. Bioidentyczny progesteron jest stosowany w leczeniu IVF oraz u kobiet w ciąży, u których występuje ryzyko przedwczesnego porodu ”.

Społeczeństwo i odbiór publiczny

Kontrowersje związane z Wyethem

Wyeth , obecnie zależna od Pfizer , była firma farmaceutyczna , która w obrocie produkty HRT Premarin (Cees) i Prempro (Cees + MPA). W 2009 roku postępowanie sądowe z udziałem firmy Wyeth doprowadziło do ujawnienia 1500 dokumentów, które ujawniły praktyki dotyczące promocji tych leków. Dokumenty pokazały, że Wyeth zlecił dziesiątki recenzji i komentarzy pisanych przez widmo, które zostały opublikowane w czasopismach medycznych , aby promować nieudowodnione korzyści płynące ze stosowania produktów HRT, bagatelizować ich szkody i zagrożenia oraz stawiać konkurencyjne terapie w negatywnym świetle. Począwszy od połowy lat 90. i trwając przez ponad dekadę, firma Wyeth realizowała agresywną strategię „planu publikacji”, aby promować swoje produkty HRT za pomocą publikacji ghostwriterskich. Współpracował głównie z DesignWrite, firmą zajmującą się pisaniem artykułów medycznych. W latach 1998-2005 firma Wyeth opublikowała 26 artykułów promujących produkty HRT w czasopismach naukowych.

Te przychylne publikacje podkreślały korzyści i bagatelizowały ryzyko związane z produktami HTZ, zwłaszcza „błędnym przekonaniem” o związku tych produktów z rakiem piersi. Publikacje bronił nieobsługiwane sercowo-naczyniowych „korzyści” swoich produktów, bagatelizować zagrożeń, takich jak rak piersi, a promowane off-label i niesprawdzone zastosowań, takich jak zapobieganie demencji, choroby Parkinsona , zaburzenia widzenia i zmarszczek . Ponadto Wyeth podkreślił negatywne wiadomości przeciwko SERM raloksyfenowi w osteoporozie, poinstruował autorów, aby podkreślili fakt, że „terapie alternatywne wzrosło w użyciu od czasu WHI, mimo że niewiele jest dowodów na to, że są one skuteczne i bezpieczne…”, wezwał do kwestionować jakość i terapeutyczną równoważność zatwierdzonych generycznych produktów CEE i podejmować wysiłki, aby rozpowszechnić pogląd, że unikalne ryzyko CEE i MPA jest efektem klasowym wszystkich form menopauzalnej HTZ: „Ogólnie rzecz biorąc, dane te wskazują, że analiza korzyści/ryzyka zgłoszone w Women's Health Initiative można uogólnić na wszystkie produkty hormonalnej terapii zastępczej po menopauzie”.

Po opublikowaniu danych WHI w 2002 r. ceny akcji dla przemysłu farmaceutycznego gwałtownie spadły, a ogromna liczba kobiet przestała stosować HTZ. Zapasy Wyeth, które dostarczyły Premarin i Prempro, które były używane w badaniach WHI, zmniejszyły się o ponad 50% i nigdy w pełni się nie odbudowały. Niektóre z ich artykułów w odpowiedzi promowały takie tematy, jak: „WHI był wadliwy; WHI był kontrowersyjnym badaniem; populacja badana w WHI była nieodpowiednia lub nie była reprezentatywna dla ogólnej populacji kobiet w okresie menopauzy; wyniki badań klinicznych nie powinien kierować leczeniem osób; badania obserwacyjne są tak dobre lub lepsze niż randomizowane badania kliniczne; badania na zwierzętach mogą kierować podejmowaniem decyzji klinicznych; ryzyko związane z terapią hormonalną zostało wyolbrzymione; korzyści z terapii hormonalnej zostały lub zostaną udowodnione , a ostatnie badania są aberracją”. Podobne wyniki zaobserwowano w analizie 114 artykułów redakcyjnych, recenzji, wytycznych i listów z 2010 r. napisanych przez pięciu opłacanych w branży autorów. Publikacje te promowały pozytywne wątki oraz kwestionowały i krytykowały niekorzystne próby, takie jak WHI i MWS. W 2009 roku firma Wyeth została przejęta przez Pfizer w ramach transakcji o wartości 68 miliardów USD. Pfizer, firma produkująca Provera i Depo-Provera (MPA), a także zajmująca się medycznym ghostwritingiem, nadal sprzedaje Premarin i Prempro, które pozostają najlepiej sprzedającymi się lekami.

Według Fugh-Berman (2010): „Dzisiaj, pomimo ostatecznych danych naukowych, które są przeciwne, wielu ginekologów nadal uważa, że ​​korzyści z HTZ przewyższają ryzyko u kobiet bezobjawowych. Ta nieoparta na dowodach percepcja może być wynikiem dziesięcioleci starannie zaaranżowanego wpływu korporacji na literaturę medyczną”. Aż 50% lekarzy wyraziło sceptycyzm wobec dużych badań, takich jak WHI i HERS. Pozytywne postrzeganie HTZ przez wielu lekarzy, pomimo dużych badań wykazujących ryzyko, które potencjalnie przewyższa jakiekolwiek korzyści, może być spowodowane wysiłkami firm farmaceutycznych, takich jak Wyeth.

Popularność

Lata dziewięćdziesiąte wykazały dramatyczny spadek liczby recept, choć ostatnio zaczęły ponownie rosnąć. Terapia przezskórna, częściowo ze względu na brak nasilenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jest obecnie często pierwszym wyborem w HTZ w Wielkiej Brytanii . Z kolei skoniugowany estrogen koński ma potencjalnie wyższe ryzyko zakrzepicy i obecnie nie jest powszechnie stosowany w Wielkiej Brytanii, zastąpiony związkami opartymi na estradiolu o niższym ryzyku zakrzepicy. Doustne kombinacje progestagenów, takie jak octan medroksyprogesteronu, zmieniły się w dihydrogesteron, ze względu na brak związku tego ostatniego ze skrzepem żylnym.

Uwagi

Bibliografia

Zewnętrzne linki