Dydrogesteron - Dydrogesterone
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Duphaston. Brak innych marek. |
| Inne nazwy | izopregnenon; dehydroprogesteron; didrogesteron; 6-dehydroretroprogesteron; 9β,10α-Pregna-4,6-dieno-3,20-dion; NSC-92336 |
| AHFS / Drugs.com | Międzynarodowe nazwy leków |
| Drogi administracji |
Ustami |
| Klasa leków | progestagen ; Progestin |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 28% |
| Wiązanie białek | ? (prawdopodobnie do albuminy ) |
| Metabolizm | Niewydolność : AKR1C1 , AKR1C3 , CYP3A4 |
| Metabolity | 20α-DHD (wyłącznie przez AKR1C1 i AKRC13) |
| Okres półtrwania eliminacji |
Rodzic : 5–7 godzin Metabolit : 14–17 godzin |
| Wydalanie | Mocz |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.005.280 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 21 H 28 O 2 |
| Masa cząsteczkowa | 312,446 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 144 °C (291 °F) |
| Temperatura wrzenia | 463 °C (865 °F) |
| Rozpuszczalność w wodzie | Nierozpuszczalny mg/ml (20 °C) |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Dydrogesteron , sprzedawany pod marką Duphaston , Dydroboon (Mankind Pharma Ltd), Dydrofem, Zuviston i Femoston (jako Menopausal Hormone Therapy), jest lekiem progestagenowym, który jest stosowany w różnych wskazaniach, w tym w groźnych lub nawracających poronieniu w czasie ciąży , dysfunkcyjne krwawienia , niepłodność z powodu niewydolności lutealnej , bolesne miesiączkowanie , endometriozę , wtórny brak miesiączki , nieregularne cykle , zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz jako składnik hormonalnej terapii menopauzalnej . Jest przyjmowany doustnie .
Skutki uboczne dydrogesteronu obejmują nieregularne miesiączki , bóle głowy , nudności , tkliwość piersi i inne. Dydrogesteron jest progesteronu lub syntetycznej progestagen , a więc jest agonistą z receptorem progesteronu The cel biologiczny, progestagenów, takich jak progesteron . Lek jest nietypowym progestagenem i nie hamuje owulacji . Ma słabą aktywność przeciwmineralokortykoidową i nie ma innej ważnej aktywności hormonalnej .
Dydrogesteron został opracowany w latach 50. XX wieku i wprowadzony do użytku medycznego w 1961 roku. Jest szeroko dostępny w całej Europie , w tym w Wielkiej Brytanii , a także w Australii i innych częściach świata. Lek był wcześniej dostępny w Stanach Zjednoczonych , ale został wycofany w tym kraju.
Zastosowania medyczne
Dydrogesteron okazał się skuteczny w różnych stanach związanych z niedoborem progesteronu, niepłodnością z powodu niewydolności lutealnej, w tym poronienia grożącego, poronienia nawykowego lub nawracającego, zespołu napięcia przedmiesiączkowego zaburzeń miesiączkowania i endometriozy. Dydrogesteron został również zarejestrowany jako składnik hormonalnej terapii menopauzalnej w celu przeciwdziałania wpływowi estrogenu na endometrium u kobiet z nienaruszoną macicą.
Zaburzenia ginekologiczne
Pierwotne lub samoistne bolesne miesiączkowanie jest bardzo powszechnym zjawiskiem ginekologicznym, którego doświadczają kobiety w okresie rozrodczym. Badania kliniczne wykazały złagodzenie objawów i zmniejszenie bólu dzięki leczeniu bolesnego miesiączkowania dydrogesteronem. Wtórny brak miesiączki nie jest chorobą specyficzną, lecz objawem. Stwierdzono, że dydrogesteron odpowiednio indukuje krwawienie w obrębie endometrium wystarczająco pobudzonego estrogenem. Gdy poziom estradiolu jest niski, leczenie dydrogesteronem jest skuteczniejsze, gdy jest uzupełniane estrogenami .
Endometrioza jest chorobą przewlekłą, która może powodować ciężkie, postępujące, a czasami obezwładniające bolesne miesiączkowanie, bóle miednicy , dyspareunię i bezpłodność . Dydrogesteron łagodzi ból bez hamowania owulacji, dzięki czemu pacjentki mogą zajść w ciążę podczas leczenia. Dydrogesteron jest szczególnie odpowiedni w przypadkach, gdy kobieta pragnie zajść w ciążę i zapobiec problemom z krwawieniem. Dydrogesteron powoduje statystycznie istotne zmniejszenie objawów bólu miednicy, bolesnego miesiączkowania i dyspareunii po pierwszym cyklu leczenia w leczeniu endometriozy po laparoskopowej . Ilość i czas trwania krwawienia miesiączkowego również uległy znacznemu zmniejszeniu, a od końca trzeciego miesiąca krwawienie uważano za normalne u większości pacjentek. Poprawę endometriozy zaobserwowano u 71% pacjentek.
Dydrogesteron wykazał rozsądną skuteczność w łagodzeniu wielu objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego, takich jak wahania nastroju i objawy fizyczne. Stwierdzono, że cykliczne leczenie małymi dawkami (10 mg/dobę) dydrogesteronu jest skuteczne w leczeniu zmian włóknisto-torbielowatych piersi i związanego z nimi bólu piersi .
Niepłodność i poronienie
Dydrogesteron podawany doustnie jest lekiem skutecznym, dobrze tolerowanym i akceptowanym przez pacjentów i można go rozważyć do rutynowego wspomagania czynności lutealnej . Zaletą dydrogesteronu jest podawanie doustne, łatwe w użyciu i lepsze stosowanie się pacjenta zgodność , co skutkuje wysoką ocenę zadowolenia dydrogesteronu doustnego lutealnej wsparcia IVF / ICSI cykli. Doustne podawanie progesteronu dydrogesteronu ma co najmniej podobny wskaźnik żywych urodzeń niż dopochwowe kapsułki progesteronu, gdy jest stosowany jako wsparcie lutealne w embriotransferze , bez dowodów na zwiększone ryzyko poronienia .
Zagrożone poronienie definiuje się jako krwawienie w ciągu pierwszych 20 tygodni ciąży przy zamkniętej szyjce macicy. Jest to najczęstsze powikłanie w ciąży, występujące w 20% wszystkich ciąż. Nawracającą aborcję definiuje się jako utratę trzech lub więcej kolejnych ciąż. Dydrogesteron wiąże się z około dwukrotnym znaczącym zmniejszeniem częstości poronień w porównaniu ze standardową opieką w przypadku poronień zagrażających i nawracających z minimalnymi skutkami ubocznymi.
Terapia hormonalna
Celem hormonalnej terapii menopauzalnej jest aktywne zwiększanie poziomu krążącego estrogenu w celu kontrolowania uderzeń gorąca i zapobiegania długotrwałym skutkom menopauzy , takim jak resorpcja kości i niekorzystne zmiany lipidów we krwi . Podawanie estradiolu zatrzymuje lub odwraca zmiany zanikowe, które pojawiają się na skutek utraty endogennego estradiolu w okresie menopauzy.
Estrogen sprzyja wzrostowi komórek endometrium, au kobiet po menopauzie z nienaruszoną macicą monoterapia estrogenowa skutkuje ciągłym rozwojem endometrium bez fizjologicznych zmian wydzielniczych normalnie wywoływanych przez progesteron. Działanie to wiąże się ze zwiększoną częstością występowania przerostu i raka endometrium . Dodatkowa ochrona progestagenami jest zatem ważna u pacjentek z nienaruszoną macicą, które otrzymują terapię estrogenową. Dydrogesteron przeciwdziała proliferacyjnemu wpływowi estrogenów na endometrium i zapewnia przejście do wzorca sekrecji i cykliczne zrzucanie endometrium w cyklach hormonalnej terapii menopauzalnej. Dydrogesteron skutecznie chroni przed ontogenezą przerostu endometrium. W przeciwieństwie do progestagenów androgennych, dydrogesteron nie odwraca korzyści, jakie estradiol przynosi na profile lipidowe i metabolizm węglowodanów. W ciągłym, złożonym schemacie hormonalnej terapii menopauzalnej dydrogesteron opóźnia proliferację endometrium, tak że pozostaje ona zanikowa lub nieaktywna.
Dostępne formy
Dydrogesteron jest dostępny w postaci tabletek doustnych 10 mg zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z estradiolem .
Przeciwwskazania
Skutki uboczne
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem u osób przyjmujących dydrogesteron bez estrogenu w badaniach klinicznych we wskazaniach były nieregularne miesiączki , bóle głowy , migreny , nudności , tkliwość piersi , wzdęcia i przyrost masy ciała . W badaniu przeprowadzonym przez Women's Health Initiative , stosowanie progestyn , w szczególności octanu medroksyprogesteronu , w leczeniu objawów pomenopauzalnych wiązało się ze zwiększonym ryzykiem powstawania zakrzepów krwi i raka piersi . Chociaż badanie nie obejmowało dydrogesteronu, jest możliwe, ale nie pewne, że on również zwiększa to ryzyko.
Dydrogesteron został przepisany i stosowany w ponad 10 milionach ciąż na całym świecie. Nie zaobserwowano żadnych szkodliwych skutków stosowania dydrogesteronu podczas ciąży. Dydrogesteron jest bezpieczny do stosowania w czasie ciąży tylko wtedy, gdy jest przepisany i wskazany przez lekarza . Badania nie wykazały żadnej częstości występowania zmniejszonej płodności z powodu stosowania dydrogesteronu w dawkach terapeutycznych. Test Amesa nie znalazł dowodów na jakiekolwiek potencjalne właściwości mutagenne lub toksyczne.
| Badanie | Terapia | Współczynnik ryzyka (95% CI ) |
|---|---|---|
| E3N-EPIC: Fournier i in. (2005) | Sam estrogen | 1,1 (0,8–1,6) |
| Estrogen plus progesteron Estrogen przezskórny Estrogen doustny |
0,9 (0,7–1,2) 0,9 (0,7–1,2) Brak zdarzeń |
|
| Estrogen plus progestyna Estrogen przezskórny Estrogen doustny |
1,4 (1,2–1,7) 1,4 (1,2–1,7) 1,5 (1,1–1,9) |
|
| E3N-EPIC: Fournier i in. (2008) | Sam estrogen doustny | 1,32 (0,76–2,29) |
| Doustnie estrogenów wraz z progestagenem progesteron , dydrogesteron medrogeston Chlormadinon octan cyproteronu octan promegeston nomegestrolu octan noretysteronu octan medroksyprogesteronu octan |
Nie analizowano a 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16 ) |
|
| Sam estrogen transdermalny | 1,28 (0,98–1,69) | |
| Przezskórnego estrogenu oraz progestagen progesteron , dydrogesteron medrogeston Chlormadinon octan cyproteronu octan promegeston nomegestrolu octan noretysteronu octan medroksyprogesteronu octan |
1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) Nie analizowano a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) Nie analizowano a Nie analizowano a |
|
| E3N-EPIC: Fournier i in. (2014) | Sam estrogen | 1,17 (0,99–1,38) |
| Estrogen plus progesteron lub dydrogesteron | 1,22 (1,11–1,35) | |
| Estrogen plus progestyna | 1,87 (1,71–2,04) | |
| CECILE: Cordina-Duverger i in. (2013) | Sam estrogen | 1,19 (0,69–2,04) |
| Estrogen plus progestagen Progesteron Progestyny Pochodne progesteronu Pochodne testosteronu |
1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) |
|
| Przypisy: a = Nie analizowano, mniej niż 5 przypadków. Źródła : patrz szablon. | ||
| Badanie | Terapia | Współczynnik ryzyka (95% CI ) |
|---|---|---|
| E3N-EPIC: Fournier i in. (2005) | Estrogen transdermalny plus progesteron <2 lata 2–4 lata ≥4 lata |
0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0) |
| Estrogen transdermalny plus progestyna <2 lata 2–4 lata ≥4 lata |
1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) |
|
| Estrogen doustny plus progestyna <2 lata 2–4 lata ≥4 lata |
1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2) |
|
| E3N-EPIC: Fournier i in. (2008) | Estrogen plus progesteron <2 lat 2–4 lata 4–6 lat ≥6 lat |
0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67) |
| Estrogen plus dydrogesteron <2 lat 2–4 lata 4–6 lat ≥6 lat |
0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86) |
|
| Estrogen plus inne progestageny <2 lat 2–4 lata 4–6 lat ≥6 lat |
1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35) |
|
| E3N-EPIC: Fournier i in. (2014) | Estrogeny plus progesteron lub dydrogesteron <5 lat ≥5 lat |
1,13 (0,99–1,29) 1,31 (1,15–1,48) |
| Estrogen plus inne progestageny <5 lat ≥5 lat |
1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26) |
|
| Przypisy: a = Estrogen doustny plus progesteron nie był analizowany, ponieważ mała liczba kobiet stosowała tę terapię. Źródła : patrz szablon. | ||
Przedawkować
Nie ma wystarczających danych klinicznych, aby uzasadnić przedawkowanie u ludzi. Maksymalna dawka dydrogesteronu podawana do tej pory ludziom wynosiła 360 mg doustnie i stwierdzono, że lek jest dobrze tolerowany w tej dawce. Nie ma antidotum na przedawkowanie, a leczenie powinno opierać się na objawach . W ostrych badaniach toksyczności LD 50 dawek u szczurów w nadmiarze od 4,640 mg / kg doustnie.
Interakcje
W hormonalnej terapii menopauzalnej dydrogesteron podaje się razem z estrogenem. W związku z tym oceniono interakcję między dydrogesteronem a estrogenami i nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji.
Farmakologia
Farmakodynamika
Dydrogesteron jest wysoce selektywnym progestagenem , a dzięki swojej unikalnej strukturze, w przeciwieństwie do progesteronu i wielu innych progestyn , wiąże się prawie wyłącznie z receptorem progesteronu (PR). Powinowactwo dydrogesteronu dla PR jest na stosunkowo niskim poziomie około 16% w stosunku do progesteronu. Jednakże in vivo , dydrogesteron jest stosunkowo silniejsze przez doustnej drogi , przy równoważnej dawce w zakresie endometrium proliferacji , to znaczy od 10 do 20 razy niższe niż progesteronu. Wynika to z różnic farmakokinetycznych między tymi dwoma lekami, a mianowicie poprawy biodostępności i stabilności metabolicznej dydrogesteronu, a także dodatkowej aktywności progestagenowej jego metabolitów . Dydrogesteron wiąże się i aktywuje obie główne izoformy PR, PR-A i PR-B , z podobnym stosunkiem selektywności między tymi dwoma receptorami jak progesteron i z niższą skutecznością na receptorach w porównaniu z progesteronem. Główny aktywny metabolit dydrogesteronu, 20α-dihydrodydrogesteron (20α-DHD), również wykazuje aktywność progestagenową, ale ma znacznie zmniejszoną moc w porównaniu z dydrogesteronem. Podobnie jak inne progestageny, dydrogesteron ma funkcjonalne działanie antyestrogenowe w niektórych tkankach , na przykład w endometrium i indukuje przemianę wydzielniczą endometrium .
Dydrogesteron nie wiąże się istotnie z receptorem androgenowym , estrogenowym lub glukokortykoidowym . Jako taki jest pozbawiony działania androgennego lub antyandrogennego , estrogenowego lub antyestrogenowego oraz glukokortykoidowego lub antyglukokortykoidowego . Podobnie jak progesteron, dydrogesteron wiąże się jednak z receptorem mineralokortykoidowym i wykazuje działanie przeciwmineralokortykoidowe , ale tylko w niewielkim stopniu . Podobnie jak inne progestyny, ale w przeciwieństwie do progesteronu, który tworzy uspokajające metabolity neurosteroidów , dydrogesteron nie jest metabolizowany w podobny sposób iz tego powodu nie działa uspokajająco. Lek i 20α-DHD nie hamują 5α-reduktazy . Stwierdzono, że dydrogesteron hamuje kurczliwość mięśniówki macicy poprzez nieokreślony mechanizm niezależny od receptora progesteronu in vivo u ciężarnych szczurów oraz in vitro w tkankach ludzkich w stężeniach, w których progesteron i inne progestageny nie działają.
Nietypowy profil progestagenowy
Ze względu na swoje działanie progestagenowe dydrogesteron w wystarczających dawkach może wywoływać działanie antygonadotropowe u zwierząt. Jednak nie hamuje wydzielania gonadotropin , hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) ani nie hamuje owulacji w typowych dawkach klinicznych u ludzi. Doustne dawki dydrogesteronu od 5 do 40 mg/dobę w dniach od 5 do 25 cyklu nie hamują owulacji (oceniano na podstawie pregnanediolu z moczu i laparotomii ), a jedno z badań wykazało, że owulacja utrzymywała się nawet u kobiet leczonych doustną dawką równie dużą jako 400 mg/dobę (ocena poprzez oględziny jajników ). Podobnie wstrzyknięcie domięśniowe 100 mg dydrogesteronu w mikrokrystalicznej zawiesinie wodnej w pierwszym do trzeciego dnia cyklu nie zakłóciło rozwoju owulacyjnego wzorca spontanicznych skurczów macicy u kobiet. Istnieje kilka sprzecznych badań na temat hamowania owulacji przez dydrogesteron, z odkryciami częściowego lub całkowitego hamowania owulacji przez dydrogesteron podawany doustnie. Obejmowało to zapobieganie szczytom LH i FSH w połowie cyklu oraz wzrostowi temperatury ciała w fazie lutealnej i wydalaniu pregnanediolu . Niemniej jednak ogólny konsensus wśród naukowców wydaje się być taki, że dydrogesteron nie hamuje owulacji u kobiet. Widoczna niezdolność dydrogesteronu do zapobiegania owulacji jest przeciwieństwem wszystkich innych klinicznie stosowanych progestagenów z wyjątkiem trengestonu , który jest blisko spokrewniony z dydrogesteronem. Podobnie jak trengeston, ale także w przeciwieństwie do wszystkich innych klinicznie stosowanych progestagenów, dydrogesteron nie wykazuje działania hipertermicznego u ludzi (czyli nie podwyższa temperatury ciała ).
Stwierdzono, że brak hamowania owulacji i efektu hipertermicznego w przypadku pochodnych retroprogesteronu, takich jak dydrogesteron, może oznaczać dysocjację obwodowej i ośrodkowej aktywności progestagenowej. Jednak pokrewna pochodna retroprogesteronu, trengeston, podobnie nie hamuje owulacji ani nie wywołuje efektu hipertermicznego, ale raczej indukuje owulację .
Podczas gdy wszystkie inne oceniane progestyny są związane ze zwiększonym ryzykiem raka piersi w połączeniu z estrogenem u kobiet po menopauzie, ani doustny progesteron, ani dydrogesteron nie są związane ze znacznie zwiększonym ryzykiem raka piersi (chociaż ryzyko raka piersi jest nieistotnie wyższe z dydrogesteronem). Podobnie, jak doustny progesteron, ale w przeciwieństwie do innych progestyn, dydrogesteron nie wydaje się dalej zwiększać ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, gdy jest stosowany w połączeniu z doustnym estrogenem. Dydrogesteron może również zapewniać gorszą ochronę endometrium w porównaniu z innymi progestynami, takimi jak octan medroksyprogesteronu i octan noretisteronu , ze znacznie zwiększonym ryzykiem raka endometrium w połączeniu z estrogenem w leczeniu długotrwałym (>5 lat).
Inna działalność
Dydrogesteron słabo stymuluje proliferację w MCF-7, raka piersi, komórek in vitro , działania, które jest niezależne od klasycznych SPE i zamiast pośredniczy błony receptora progesteronu składnik 1 (PGRMC1). Pewne inne progestyny są również aktywne w tym teście, podczas gdy progesteron działa neutralnie. Nie jest jasne, czy te odkrycia mogą wyjaśniać różne ryzyko raka piersi obserwowane w badaniach klinicznych w przypadku progesteronu, dydrogesteronu i innych progestyn, takich jak octan medroksyprogesteronu i noretisteron .
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Dydrogesteron i jego główny metabolit 20α-DHD mają przewidywalną farmakokinetykę . Kinetyka pojedynczej dawki jest liniowa w zakresie dawek doustnych od 2,5 do 10 mg. Farmakokinetyka nie zmienia się podczas wielokrotnego podawania do 20 mg dydrogesteronu raz na dobę. Dydrogesteron jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym . Absolutna biodostępność dydrogesteronu wynosi średnio 28%. T max wartości wahają się od 0,5 do 2,5 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po 3 dniach leczenia. Stwierdzono również, że poziom 20α-DHD, który jest głównym aktywnym metabolitem, osiąga szczyt około 1,5 godziny po podaniu.
Stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 100 mg dydrogesteronu w mikrokrystalicznej zawiesinie wodnej ma czas działania od 16 do 38 dni pod względem klinicznego efektu biologicznego w macicy u kobiet. Był to w szczególności czas do wystąpienia krwawienia z odstawienia u kobiet pozbawionych miesiączki leczonych estrogenami.
| Pogarszać | Formularz | Dawka do konkretnych zastosowań (mg) | DOA | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| TFD | POICD | CICD | ||||
| Acetofenid algestonu | Roztwór oleju. | - | – | 75–150 | 14-32 dni | |
| kapronian gestonoronu | Roztwór oleju. | 25-50 | – | – | 8-13 dni | |
| Hydroksyprogest. octan | Aq. podejrz. | 350 | – | – | 9-16 dni | |
| Hydroksyprogest. kapronat | Roztwór oleju. | 250–500 | – | 250–500 | 5–21 dni | |
| Medroksyprog. octan | Aq. podejrz. | 50–100 | 150 | 25 | 14–50+ dni | |
| Octan megestrolu | Aq. podejrz. | - | – | 25 | >14 dni | |
| Noretysteron enanthate | Roztwór oleju. | 100–200 | 200 | 50 | 11-52 dni | |
| Progesteron | Roztwór oleju. | 200 | – | – | 2-6 dni | |
| Aq. zm. | ? | – | – | 1-2 dni | ||
| Aq. podejrz. | 50–200 | – | – | 7-14 dni | ||
|
Uwagi i źródła:
|
||||||
Dystrybucja
Wiązanie z białkami osocza dydrogesteronu i 20a-DHD są nieznane. Jednak biorąc pod uwagę wiązanie innych progestyn z białkami osocza, prawdopodobnie wiążą się one z albuminą, a nie z globuliną wiążącą hormony płciowe lub globuliną wiążącą kortykosteroidy .
Metabolizm
Metabolizm dydrogesteronu zachodzi w wątrobie . Jest praktycznie całkowicie metabolizowany. Podstawowym szlakiem metabolicznym jest uwodornienie grupy 20- keto głównie przez AKR1C1 i w mniejszym stopniu AKR1C3 , w wyniku czego powstaje 20α-DHD. Ten aktywny metabolit jest progestagenem podobnym do dydrogesteronu, aczkolwiek o znacznie mniejszej sile działania. Przy podawaniu doustnym dydrogesteronu poziomy krążącego 20α-DHD są znacznie wyższe niż poziomy dydrogesteronu. Stwierdzono, że stosunki 20α-DHD do dydrogesteronu pod względem poziomów szczytowych i poziomów powierzchni pod krzywą (AUC) wynoszą odpowiednio 25:1 i 40:1. Z tych powodów, pomimo niższej względnej siły progestagenowej 20α-DHD, dydrogesteron może działać jako prolek tego metabolitu.
Metabolizm dydrogesteronu różni się od progesteronu. Podczas gdy głównym metabolitem progesteronu jest pregnanediol , odpowiednia pochodna dydrogesteronu, retropregnanodiol, nie może być wykryta w moczu po doustnym podaniu dydrogesteronu. Wszystkie metabolity dydrogesteronu zachowują strukturę 4,6-dieno-3-onu i są stabilne metabolicznie. Jako taki, podobnie jak progesteron, dydrogesteron nie podlega aromatyzacji .
Średnie okresy półtrwania w fazie eliminacji dydrogesteronu i 20α-DHD mieszczą się odpowiednio w zakresie od 5 do 7 godzin i od 14 do 17 godzin.
Wydalanie
Dydrogesteron i jego metabolity są wydalane głównie z moczem . Całkowity klirens osocza wynosi 6,4 l/min. W ciągu 72 godzin wydalanie jest praktycznie zakończone. 20α-DHD występuje głównie w moczu jako koniugat kwasu glukuronowego . Około 85% dawki doustnej jest skutecznie usuwane z organizmu w ciągu 24 godzin. Około 90% wydalanego materiału to 20α-DHD.
Różnorodny
Na farmakokinetykę dydrogesteronu zostały zweryfikowane.
Chemia
Dydrogesteron, także znany jako 6-dehydro-9p, 10a-progesteron lub 9p, 10α-pregna-4,6-dien-3,20-dionu, jest syntetycznym pregnan steroidu oraz pochodne od progesteronu i retroprogesterone (9p, 10oc -progesteron). Pochodne retroprogesteronu, takie jak dydrogesteron, są analogami progesteronu, w których atom wodoru przy węglu 9 został przełączony z pozycji α (poniżej płaszczyzny) do pozycji β (nad płaszczyzną), a grupa metylowa przy węglu 10 została przesunięta przełączony z pozycji β na pozycję α. Ta odwrócona konfiguracja w dydrogesteronie skutkuje „wygiętą” geometrią przestrzenną, w której płaszczyzna pierścieni A i B jest zorientowana pod kątem 60° poniżej pierścieni C i D. Dydrogesteron ma również dodatkowe wiązanie podwójne między pozycjami C6 i C7 ( Konfiguracja 4,6-dien-3-jeden). Chociaż jego struktura chemiczna jest zbliżona do progesteronu, zmiany te powodują, że dydrogesteron ma między innymi lepszą aktywność doustną i stabilność metaboliczną w porównaniu z progesteronem.
Analogi
Inne pochodne retroprogesteronu i analogi dydrogesteronu obejmują trengeston (1,6-didehydro-6-chlororetroprogesteron) i Ro 6-3129 ( 16α -etylotio-6-dehydroretroprogesteron).
Synteza
Dydrogesteron jest syntetyzowany i wytwarzany przez traktowanie progesteronu ekspozycją na światło ultrafioletowe .
Opublikowano chemiczne syntezy dydrogesteronu.
Historia
Dydrogesteron to progestagen, który został po raz pierwszy zsyntetyzowany przez Duphar w latach 50. XX wieku i po raz pierwszy wprowadzony na rynek w 1961 roku. Jest unikalny, ponieważ jest jedynym retrosteroidem dostępnym na rynku, a jego struktura molekularna jest ściśle związana z naturalnym progesteronem, ale ma zwiększoną biodostępność po podaniu doustnym . Szacuje się, że w okresie od 1977 do 2005 około 38 milionów kobiet było leczonych dydrogesteronem i że płody były narażone na dydrogesteron in utero w ponad 10 milionach ciąż. Został zatwierdzony w ponad 100 krajach na całym świecie. Jest sprzedawany na rynku pod marką Duphaston i produkowany przez firmę Abbott po przejęciu Solvay Pharmaceuticals . Dydrogesteron został po raz pierwszy wprowadzony przez Duphar jako Duphaston w Wielkiej Brytanii w 1961 roku. Następnie został wprowadzony w Stanach Zjednoczonych jako Duphaston i Gynorest odpowiednio w 1962 i 1968 roku. Duphaston został usunięty z rynku Stanów Zjednoczonych w 1979 roku, a Gynorest nie jest już dostępny w Stanach Zjednoczonych.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy ogólne
Dydrogesteron to ogólna nazwa leku i jego INN , USAN i BAN , podczas gdy dydrogesteron to jego DCF, a didrogesteron to jego DCIT . Był on również pierwotnie znany jako izopregnenon . Dydrogesteron jest również określany jako retroprogesteron , ale nie należy go mylić z retroprogesteronem .
Nazwy marek
Dydrogesteron jest sprzedawany głównie pod markami Duphaston (sam) i Femoston (w połączeniu z estradiolem ). Jest również sprzedawany samodzielnie pod markami Dabroston, Dufaston, Duvaron, Gestatron, Gynorest, Prodel, Retrone, Terolut i Zuviston oraz w połączeniu z estradiolem pod markami Climaston, Femaston i Femphascyl.
Dostępność
Dydrogesteron jest szeroko dostępny na całym świecie. Jest sprzedawany w Wielkiej Brytanii , Indiach , Irlandii , RPA i Australii , ale nie w Stanach Zjednoczonych , Kanadzie ani Nowej Zelandii . Lek był wcześniej dostępny w Stanach Zjednoczonych, ale od tego czasu został wycofany z tego kraju. Dydrogesteron jest również dostępny w innych częściach Europy , a także w Ameryce Środkowej i Południowej , Azji i Afryce Północnej .
Bibliografia
Bibliografia
Dalsza lektura
- Foster RH, Balfour JA (październik 1997). „Estradiol i dydrogesteron. Przegląd ich łącznego stosowania jako hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie”. Narkotyki i starzenie się . 11 (4): 309–32. doi : 10.2165/00002512-199711040-00006 . PMID 9342560 . S2CID 1733575 .
- Gruber CJ, Huber JC (grudzień 2005). „Rola dydrogesteronu w nawracającej (nawykowej) aborcji”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 97 (5): 426–30. doi : 10.1016/j.jsbmb.2005.08.09 . PMID 16188436 . S2CID 25237037 .
- Seeger H, Mueck AO (październik 2007). „Wpływ dydrogesteronu na układ naczyniowy”. Endokrynologia ginekologiczna . 23 Suplement 1: 2–8. doi : 10.1080/09513590701584998 . PMID 17943533 . S2CID 13380251 .
- Simoncini T, Mannella P, Pluchino N, Genazzani AR (październik 2007). „Skutki porównawcze dydrogesteronu i octanu medroksyprogesteronu w krytycznych obszarach: mózgu i naczyniach”. Endokrynologia ginekologiczna . 23 Suplement 1: 9–16. doi : 10.1080/09513590701585094 . PMID 17943534 . S2CID 21885370 .
- Queisser-Luft A (czerwiec 2009). „Stosowanie dydrogesteronu w czasie ciąży: przegląd wad wrodzonych zgłaszanych od 1977 roku”. Wczesny rozwój człowieka . 85 (6): 375–7. doi : 10.1016/j.earlhumdev.2008.12.016 . PMID 19193503 .
- Mueck AO, Seeger H, Bühling KJ (grudzień 2009). „Zastosowanie dydrogesteronu w hormonalnej terapii zastępczej”. Dojrzałości . 65 Dodatek 1: S51-60. doi : 10.1016/j.maturitas.2009.09.013 . PMID 19836909 .
- Schindler AE (grudzień 2009). „Skutki progestagenne dydrogesteronu in vitro, in vivo i na endometrium człowieka”. Dojrzałości . 65 Dodatek 1: S3-11. doi : 10.1016/j.maturitas.2009.10.011 . PMID 19969432 .
- Schindler AE (luty 2011). „Dydrogesteron i inne progestyny w łagodnej chorobie piersi: przegląd”. Archiwum Ginekologii i Położnictwa . 283 (2): 369–71. doi : 10.1007/s00404-010-1456-7 . PMID 20383772 . S2CID 9125889 .
- Karp H (grudzień 2012). „Systematyczny przegląd dydrogesteronu w leczeniu grożącego poronienia” . Endokrynologia ginekologiczna . 28 (12): 983-90. doi : 10.3109/09513590.2012.702875 . PMC 3518297 . PMID 22794306 .
- Stevenson JC, Panay N, Pexman-Fieth C (wrzesień 2013). „Doustna terapia skojarzona estradiolem i dydrogesteronem u kobiet po menopauzie: przegląd skuteczności i bezpieczeństwa”. Dojrzałości . 76 (1): 10–21. doi : 10.1016/j.maturitas.2013.05.018 . PMID 23835005 .
- Karp H (czerwiec 2015). „Systematyczny przegląd dydrogesteronu w leczeniu nawracającego poronienia”. Endokrynologia ginekologiczna . 31 (6): 422–30. doi : 10.3109/09513590.2015.1006618 . PMID 25765519 . S2CID 20795534 .
- Barbosa MW, Silva LR, Navarro PA, Ferriani RA, Nastri CO, Martins WP (sierpień 2016). „Dydrogesteron vs progesteron dla wsparcia fazy lutealnej: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych” . USG w położnictwie i ginekologii . 48 (2): 161–70. doi : 10.1002/uog.15814 . PMID 26577241 .
- Mirza FG, Patki A, Pexman-Fieth C (2016). „Stosowanie dydrogesteronu we wczesnej ciąży”. Endokrynologia ginekologiczna . 32 (2): 97-106. doi : 10.3109/09513590.2015.1121982 . PMID 26800266 . S2CID 21807283 .
- Hudic I, Schindler AE, Szekeres-Bartho J, Stray-Pedersen B (wrzesień 2016). „Dydrogesteron i przedwczesny poród”. Hormon Biologia Molekularna i Badania Kliniczne . 27 (3): 81–3. doi : 10.1515/hmbci-2015-0064 . PMID 26812800 . S2CID 43183154 .
- Raghupathy R, Szekeres-Bartho J (sierpień 2016). „Dydrogesteron i immunologia ciąży”. Hormon Biologia Molekularna i Badania Kliniczne . 27 (2): 63–71. doi : 10.1515/hmbci-2015-0062 . PMID 26812877 . S2CID 45093373 .
- Mohamad Razi ZR, Schindler AE (sierpień 2016). „Przegląd roli progestagenu (dydrogesteronu) w profilaktyce nadciśnienia ciążowego”. Hormon Biologia Molekularna i Badania Kliniczne . 27 (2): 73–6. doi : 10.1515/hmbci-2015-0070 . PMID 27101553 . S2CID 24715919 .
- Schindler AE (sierpień 2016). „Obecne i przyszłe aspekty dydrogesteronu w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń ciąży: perspektywy”. Hormon Biologia Molekularna i Badania Kliniczne . 27 (2): 49–53. doi : 10.1515/hmbci-2016-0028 . PMID 27662647 . S2CID 23101112 .
- Lee HJ, Park TC, Kim JH, Norwitz E, Lee B (2017). „Wpływ doustnego dydrogesteronu i pochwowego progesteronu na zagrożoną aborcję: przegląd systematyczny i metaanaliza” . BioMed Badania Międzynarodowe . 2017 : 3616875. doi : 10.1155/2017/3616875 . PMC 5748117 . PMID 29392134 .
- Griesinger G, Blockeel C, Tournaye H (maj 2018). „Dydrogesteron podawany doustnie jako wsparcie fazy lutealnej w świeżych cyklach zapłodnienia in vitro: nowy standard?” . Płodność i bezpłodność . 109 (5): 756–762. doi : 10.1016/j.fertnstert.2018.03.034 . PMID 29778368 .
- Griesinger G, Tournaye H, Macklon N, Petraglia F, Arck P, Blockeel C, et al. (luty 2019). „Dydrogesteron: profil farmakologiczny i mechanizm działania jako wsparcie fazy lutealnej we wspomaganym rozrodzie” . Biomedycyna reprodukcyjna online . 38 (2): 249–259. doi : 10.1016/j.rbmo.2018.11.017 . PMID 30595525 .