Progestogen (lek) - Progestogen (medication)
Progestogen (lek) | |
---|---|
Klasa leków | |
Identyfikatory klas | |
Synonimy | progestagen; Gestagen; gestogen; Progestin (syntetyczny progestagen); Agonista receptora progesteronu |
Posługiwać się | Hormonalna kontrola urodzeń , terapia hormonalna , zaburzenia ginekologiczne , medycyna płodności i wspomaganie ciąży , tłumienie hormonów płciowych , inne |
Kod ATC | G03 |
Cel biologiczny | Receptory progesteronu ( PR-A , PR-B , PR-C ); Błonowe receptory progesteronu ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); Składniki błony receptora progesteronu ( PGRMC1 , PGRMC2 ) |
Klasa chemiczna | Steroidy ( pregnanes , norpregnanes , retropregnanes , androstan , estranes ) |
Dane kliniczne | |
Narkotyki.com | Klasy leków |
Linki zewnętrzne | |
Siatka | D011372 |
W Wikidanych |
Progestagen , określany również jako progestagenów , gestagenu lub gestogen , to rodzaj leku , który wywołuje skutki podobne do tych z naturalnego żeńskiego hormonu płciowego progesteronu w organizmie. Progestagenem jest syntetyczny progestagen. Progestogeny są najczęściej stosowane w hormonalnej antykoncepcji i hormonalnej terapii menopauzalnej . Mogą być również stosowane w leczeniu schorzeń ginekologicznych , wspomaganiu płodności i ciąży , obniżaniu poziomu hormonów płciowych w różnych celach oraz w innych wskazaniach. Progestogeny stosuje się same lub w połączeniu z estrogenami . Są one dostępne w szerokiej gamie preparatów i do stosowania na wielu różnych drogach podawania . Przykłady progestagenów obejmują naturalny lub bioidentyczny progesteron, jak również progestyny, takie jak octan medroksyprogesteronu i noretisteron .
Skutki uboczne progestagenów obejmują między innymi nieregularne miesiączki , bóle głowy , nudności , tkliwość piersi , zmiany nastroju , trądzik , zwiększony wzrost włosów i zmiany w produkcji białek w wątrobie . Inne działania niepożądane progestagenów mogą obejmować zwiększone ryzyko raka piersi , choroby układu krążenia i zakrzepów krwi . W dużych dawkach progestageny mogą powodować niski poziom hormonów płciowych i związane z tym skutki uboczne, takie jak dysfunkcja seksualna i zwiększone ryzyko złamań kości .
Progestageny są agoniści tych receptorów progesteronu (PRS) i wytwarzania progestagennego lub progestagenne efekty. Mają istotny wpływ na żeński układ rozrodczy ( macicę , szyjkę macicy i pochwę ), piersi i mózg . Ponadto wiele progestagenów ma również inne działanie hormonalne, takie jak działanie androgenne , antyandrogenne , estrogenne , glukokortykoidowe lub antymineralokortykoidowe . Mają również działanie antygonadotropowe, a w dużych dawkach mogą silnie hamować produkcję hormonów płciowych . Progestogeny pośredniczą w ich działaniu antykoncepcyjnym zarówno poprzez hamowanie owulacji, jak i zagęszczanie śluzu szyjkowego , zapobiegając w ten sposób zapłodnieniu . Mają funkcjonalne działanie antyestrogenowe w niektórych tkankach, takich jak endometrium , co stanowi podstawę ich zastosowania w hormonalnej terapii menopauzalnej.
Progesteron po raz pierwszy wprowadzono do użytku medycznego w roku 1934 i pierwszej progestagen, ethisterone , został wprowadzony do użytku medycznego w roku 1939. Więcej silnymi progestagenów, takich jak noretysteronu , zostały opracowane i zaczęły być stosowane w kontroli urodzeń w 1950 roku. Około 60 progestyn zostało wprowadzonych do obrotu do użytku klinicznego u ludzi lub w weterynarii . Te progestyny można podzielić na różne klasy i pokolenia. Progestogeny są powszechnie dostępne na całym świecie i są stosowane we wszystkich formach hormonalnej kontroli urodzeń oraz w większości schematów hormonalnej terapii menopauzalnej.
Zastosowania medyczne
Dostępne formy
Nazwa ogólna | Klasa | Nazwa handlowa | Trasa | Śr. | |
---|---|---|---|---|---|
Acetomepregenol | P | Diamoli | PO | 1981 | |
Acetofenid algestonu | P | Deladroxate | JESTEM | 1964 | |
Allilostrenol | T | Gestanin | PO | 1961 | |
Altrenogest | T | Reguluj | PO | lata 80. | |
Octan chlormadinonu | P | Belara | PO | 1965 | |
Octan cyproteronu | P | Androcur | PO, IM | 1973 | |
Danazol | T | Danokryna | PO | 1971 | |
Octan delmadinonu | P | Tardak | PO | 1972 | |
Desogestrel | T | Cerazette | PO | 1981 | |
Dienogest | T | Natazja | PO | 1995 | |
Drospirenon | S | Angeliq | PO | 2000 | |
Dydrogesteron | RP | Duphaston | PO | 1961 | |
Etonogestrel | T | Implanon (SC), NuvaRing (V) | SC , V | 1998 | |
Dioctan etynodiolu | T | Demulen | PO | 1965 | |
Octan flugestonu | P | Chronogest | PO | 1960 | |
Gestoden | T | Femoden | PO | 1987 | |
kapronian gestonoronu | P | Depost | JESTEM | 1968 | |
Gestrinon | T | Dimetrioza | PO | 1986 | |
Kapronian hydroksyprogesteronu | P | Makena | JESTEM | 1954 | |
Lewonorgestrel | T | Plan B | PO, TD , wkładka domaciczna , SC |
1970 | |
Lynestrenol | T | Exluton | PO | 1961 | |
Medrogestone | P | Colprone | PO | 1966 | |
Octan medroksyprogesteronu | P | Provera | PO, IM, SC | 1958 | |
Octan megestrolu | P | Megace | PO, IM | 1963 | |
Octan melengestrolu | P | Heifermax | JESTEM | 1960 | |
Octan nomegestrolu | P | Lutenyl | PO | 1986 | |
Norelgestromin | T | Evra | Naszywka TD | 2002 | |
Noretysteron | T | Aygestin | PO | 1957 | |
Octan noretysteronu | T | Primolut-Nor | Poprawka PO, TD | 1964 | |
Noretysteron enanthate | T | Noristerat | JESTEM | 1957 | |
Norgestimate | T | Ortocykl | PO | 1986 | |
Norgestomet | P | Syncro-Mate B | PO | lata 70. | |
Norgestrel | T | Owral | PO | 1966 | |
Normetandron | T | Metalutyna | PO | 1957 | |
Octan ozateronu | P | Ypozane | PO | 2007 | |
Oxendolon | T | Prostetin | JESTEM | 1981 | |
Progesteron | BI | Prometria | PO, W, IM | 1934 | |
Proligeston | P | Corvinan | PO | 1975 | |
Promegeston | P | Kamień chirurgiczny | PO | 1983 | |
Octan segesteronu | P | Elkometryna | SC, V | 2000 | |
Tybolon | T | Liwial | PO | 1988 | |
Trimegeston | P | Lovelle | PO | 2001 | |
Legenda klasy cząsteczek
|
|||||
Progestogeny są dostępne w wielu różnych postaciach i można je stosować na wiele różnych dróg podawania . Obejmują one doustne tabletki i kapsułki , olejowe i wodne roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć domięśniowych lub podskórnych oraz różne inne (np. plastry przezskórne , pierścienie dopochwowe , wkładki domaciczne , implanty podskórne ).
Wprowadzono na rynek dziesiątki różnych progestagenów do użytku klinicznego i/lub weterynaryjnego .
Kontrola urodzeń
Progestageny są stosowane w różnych formach hormonalnej antykoncepcji u kobiet, w tym w postaci złożonych estrogenów i progestagenów, takich jak złożone doustne tabletki antykoncepcyjne , złożone plastry antykoncepcyjne , złożone antykoncepcyjne krążki dopochwowe oraz złożone środki antykoncepcyjne do wstrzykiwań ; i progestagen tylko formy , takie jak progestagen tylko pigułki antykoncepcyjne ( „mini-pills”), progestagen tylko awaryjne pigułki antykoncepcyjne ( „dzień-po pigułki”), tylko progestagen implanty antykoncepcyjne , progestagen tylko urządzenia wewnątrzmaciczne , progestagen tylko antykoncepcyjny pierścienie dopochwowe oraz środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen .
Progestogeny pośredniczą w ich działaniu antykoncepcyjnym poprzez wiele mechanizmów, w tym zapobieganie owulacji poprzez ich działanie antygonadotropowe ; zgrubienie śluzu szyjkowego , co sprawia, że szyjka macicy jest w dużej mierze nieprzepuszczalna dla plemników ; zapobieganie kapacytacji z nasienia ze względu na zmiany w płynie szyjki, a tym samym plemników w stanie przeniknąć do komórki jajowej ; oraz zmiany zanikowe w endometrium , które sprawiają , że endometrium nie nadaje się do implantacji . Mogą również zmniejszać ruchliwość jajowodów i działanie rzęsek .
Terapia hormonalna
Menopauza i hipogonadyzm
Progestogeny stosuje się w połączeniu z estrogenami w hormonalnej terapii menopauzalnej u kobiet. Stosuje się je również w połączeniu z estrogenami w terapii hormonalnej hipogonadyzmu i opóźnionego dojrzewania płciowego u dziewcząt i kobiet. Stosuje się je głównie w celu zapobiegania przerostowi endometrium i zwiększonemu ryzyku raka endometrium w wyniku nieprzeciwstawnej terapii estrogenowej.
Terapia hormonalna transpłciowa
Progestogeny są stosowane jako składnik terapii hormonalnej dla transpłciowych kobiet i transpłciowych mężczyzn . Stosowane są u kobiet transpłciowych w połączeniu z estrogenami w celu tłumienia i blokowania testosteronu . Progestogeny mogą mieć również inne korzystne efekty u kobiet transpłciowych, ale są one obecnie kontrowersyjne i nie są wspierane. Przykłady progestagenów stosowanych w terapii hormonalnej kobiet transpłciowych obejmują octan cyproteronu , octan medroksyprogesteronu i progesteron . Progestogeny, takie jak medroksyprogesteron i linestrenol , są stosowane u mężczyzn transpłciowych w celu zahamowania miesiączki . Progestogeny są również stosowane w celu opóźnienia dojrzewania u transpłciowych chłopców i dziewcząt .
Inne zastosowania
Niektóre progestageny, w tym octan megestrolu , octan medroksyprogesteronu, octan cyproteronu i octan chlormadinonu , były stosowane w dużych dawkach w celu zmniejszenia uderzeń gorąca u mężczyzn poddawanych terapii deprywacji androgenów , na przykład w leczeniu raka prostaty .
Zaburzenia ginekologiczne
Zaburzenia miesiączkowania
Progestogeny stosuje się w leczeniu zaburzeń miesiączkowania, takich jak wtórny brak miesiączki i dysfunkcyjne krwawienie z macicy . W normalnym cyklu menstruacyjnym spadające poziomy progesteronu wywołują miesiączkę . Progestogeny, takie jak octan noretisteronu i octan medroksyprogesteronu, mogą być stosowane do sztucznego wywołania przełomowego krwawienia związanego z progesteronem .
Test progestagenowy lub test odstawienia progestagenu służy do diagnozowania braku miesiączki . Ze względu na dostępność testów do pomiaru poziomu estrogenów jest obecnie rzadko stosowany.
Zaburzenia macicy
Progestageny są stosowane w zapobieganiu i leczeniu chorób macicy , takie jak rozrost śluzówki macicy , endometriozę , włókniaki macicy i macicy hipoplazji .
Zaburzenia piersi
Progestogeny stosuje się w leczeniu łagodnych schorzeń piersi . Wiążą się one nie tylko ze zmniejszeniem bólu piersi , ale także ze zmniejszeniem proliferacji komórek piersi , zmniejszeniem rozmiaru gruczołu piersiowego i zanikiem guzowatości piersi . Progestogeny stosowane do takich celów obejmują miejscowy progesteron , dydrogesteron , promegeston , linestrenol , octan medroksyprogesteronu , dienogest i medrogeston .
Progestogeny stosowane są w leczeniu hipoplazji piersi i niewydolności laktacji . To dlatego, że wywołują lobuloalveolar rozwój z piersi , które jest wymagane do laktacji i karmienia piersią .
Powiększona prostata
Progestogeny stosowano w dużych dawkach w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego (BPH). Działają poprzez hamowanie produkcji testosteronu w gonadach, a tym samym poziomy krążącego testosteronu. Androgeny, takie jak testosteron, stymulują wzrost gruczołu krokowego .
Nowotwory wrażliwe na hormony
Rak endometrium
Progestageny raz pierwszy stwierdzono, że są skuteczne w wysokich dawkach w leczeniu przerostu błony śluzowej macicy i raka błony śluzowej macicy w 1959. Następnie, w dużej dawce gestonorone kapronian , kapronian hydroksyprogesteronu , octan medroksyprogesteronu i octanu megestrolu zostało zatwierdzone do leczenia raka endometrium.
Rak piersi
Progestogeny, takie jak octan megestrolu i octan medroksyprogesteronu, są skuteczne w dużych dawkach w leczeniu zaawansowanego pomenopauzalnego raka piersi . Zostały one szeroko ocenione jako terapia drugiego rzutu w tym wskazaniu. Wywołują jednak różne skutki uboczne , takie jak duszność , przyrost masy ciała , krwawienie z pochwy , nudności , zatrzymanie płynów , nadciśnienie , zakrzepowe zapalenie żył i powikłania zakrzepowo - zatorowe . Ponadto stwierdzono, że octan megestrolu jest znacznie gorszy od inhibitorów aromatazy w leczeniu raka piersi, w związku z czym progestageny zostały obniżone w terapii sekwencyjnej choroby. Octan megestrolu jest jedynym progestagenem zatwierdzonym przez Agencję ds. Żywności i Leków w leczeniu raka piersi. Mechanizm działania progestagenów w leczeniu raka piersi jest nieznany, ale mogą być związane z ich funkcjonalnych antyestrogenowe i / lub antigonadotropic efektów.
Rak prostaty
Niektóre progestageny, szczególnie te o właściwościach antyandrogennych, były stosowane w dużych dawkach w leczeniu raka prostaty . Należą do nich octan cyproteronu , octan chlormadinonu i octan megestrolu . Badano również inne progestageny, takie jak octan medroksyprogesteronu , kapronian hydroksyprogesteronu i kapronian gestonoronu , ale ich skuteczność jest niewystarczająca. Działają poprzez hamowanie produkcji testosteronu w gonadach, a tym samym poziom krążącego testosteronu. Androgeny, takie jak testosteron, stymulują wzrost guzów prostaty .
Płodność i ciąża
Progestogeny są wykorzystywane w medycynie niepłodności u kobiet. Na przykład progesteron (lub czasami dydrogesteron lub kapronian hydroksyprogesteronu ) jest stosowany jako wsparcie lutealne w protokołach zapłodnienia in vitro .
Niektóre progestageny są stosowane do wspomagania ciąży , w tym progesteron , kapronian hydroksyprogesteronu , dydrogesteron i allilostrenol . Stosuje się je w wątpliwy sposób do leczenia nawracających poronień oraz do zapobiegania porodom przedwczesnym u ciężarnych kobiet z przynajmniej jednym spontanicznym porodem przedwczesnym w wywiadzie.
Tłumienie dojrzewania
Progestogeny są stosowane w leczeniu przedwczesnego dojrzewania zarówno u chłopców, jak iu dziewcząt. Były również używane do opóźniania dojrzewania u młodzieży transpłciowej .
Dewiacja seksualna
Niektóre progestageny, takie jak octan cyproteronu i octan medroksyprogesteronu , są stosowane jako forma kastracji chemicznej w leczeniu odchyleń seksualnych u mężczyzn, zwłaszcza przestępców seksualnych . Są one specjalnie stosowane w leczeniu parafilii i hiperseksualności . Działają poprzez hamowanie produkcji testosteronu w gonadach, a tym samym poziom krążącego testosteronu. Skutkuje to zmniejszeniem libido i zakłóceniem funkcji erekcji i zdolności do osiągania orgazmu .
Stan skóry i włosów
Progestageny stosuje się w leczeniu chorób skóry i włosów zależnych od androgenów u kobiet. Należą do nich tłusta skóra , trądzik , łojotok , hirsutyzm , wypadanie włosów na skórze głowy i ropne zapalenie pach . Działają poprzez tłumienie poziomu testosteronu oraz, w przypadku antyandrogennych progestagenów, poprzez bezpośrednie blokowanie działania androgenów.
Nadmiar androgenów
Progestogeny stosuje się w leczeniu hiperandrogenizmu , na przykład spowodowanego zespołem policystycznych jajników i wrodzonym przerostem nadnerczy u kobiet. Przykłady obejmują octan cyproteronu i octan chlormadinonu .
Stymulacja apetytu
Niektóre progestyny mogą być stosowane w bardzo dużych dawkach w celu zwiększenia apetytu w stanach takich jak kacheksja , anoreksja i wyniszczenie . Na ogół stosuje się je w połączeniu z niektórymi innymi lekami steroidowymi, takimi jak deksametazon . Ich działanie staje się widoczne dopiero po kilku tygodniach, ale są one stosunkowo długotrwałe w porównaniu z działaniem kortykosteroidów . Ponadto są uznawane za jedyne leki zwiększające beztłuszczową masę ciała . Wiodącym lekiem tej klasy w leczeniu kacheksji jest octan megestrolu, stosowany jest również octan medroksyprogesteronu . Mechanizm działania efektów związanych apetyt tych dwóch leków jest nieznane i nie mogą być związane z ich działalnością progestogennej. Bardzo wysokie dawki innych progestagenów, takich jak octan cyproteronu , mają minimalny lub żaden wpływ na apetyt i wagę.
Przeciwwskazania
Przeciwwskazaniami do stosowania progestagenów mogą być między innymi rak piersi i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie .
Skutki uboczne
Progestageny mają stosunkowo niewiele skutków ubocznych w typowych dawkach. Skutki uboczne progestagenów mogą obejmować zmęczenie , zaburzenia nastroju , depresja , nastrój się zmienia, nieprawidłowości miesiączkowania , hypomenorrhoea , obrzęk , suchość pochwy , atrofii pochwy , bóle głowy , nudności , tkliwość piersi , spadek libido . Progestageny z androgenne, a mianowicie pochodnych 19-nortestosteron, może również powodować trądzik , nadmierne owłosienie , łojotok , obniżenie głosu , zmiany w produkcji białek wątroby (na przykład, obniżenie cholesterolu HDL , globuliny wiążącej hormony płciowe ), zwiększony apetyt i przyrost masy ciała , wśród inni. Inne skutki uboczne progestagenów mogą obejmować między innymi zwiększone ryzyko raka piersi , chorób układu krążenia i zakrzepów krwi . Niektóre z tych działań ubocznych progestageny nie są z powodu ich aktywności progestagenowej, ale z powodu działań poza cel (np androgenne aktywność, glukokortykoid aktywność, antymineralokortykoidowe aktywności). Przy dużych dawkach, z powodu ich antigonadotropic efektów progestageny mogą powodować niskie poziomy hormonów płciowych i związane z nimi działania niepożądane takie jak zmniejszone drugorzędnych cech płciowych , zaburzenia seksualne (na przykład, zmniejszenie popędu płciowego i zaburzenia erekcji ), odwracalne niepłodności , zmniejszenie gęstości mineralnej kości , i mającym zwiększone ryzyko złamań kości , zarówno u mężczyzn, jak i kobiet przed menopauzą .
Wynik kliniczny | Hipotetyczny wpływ na ryzyko |
Estrogen i progestagen ( CE 0,625 mg/dobę po + MPA 2,5 mg/dobę po) (n = 16 608, z macicą, 5,2–5,6 lat obserwacji) |
Sam estrogen ( CE 0,625 mg / dzień po) (n = 10739, brak macicy, 6,8-7,1 lat obserwacji) |
||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
HR | 95% CI | AR | HR | 95% CI | AR | ||
Choroba wieńcowa | Zmniejszone | 1,24 | 1,00–1,54 | +6 / 10 000 PY | 0,95 | 0,79–1,15 | -3 / 10 000 PY |
Udar | Zmniejszone | 1.31 | 1,02–1,68 | +8 / 10 000 PY | 1,37 | 1,09–1,73 | +12 / 10 000 PY |
Zatorowość płucna | Zwiększony | 2.13 | 1,45–3,11 | +10 / 10 000 PY | 1,37 | 0,90–2,07 | +4 / 10 000 PY |
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa | Zwiększony | 2,06 | 1,57-2,70 | +18 / 10 000 PY | 1,32 | 0,99–1,75 | +8 / 10 000 PY |
Rak piersi | Zwiększony | 1,24 | 1,02–1,50 | +8 / 10 000 PY | 0,80 | 0,62–1,04 | -6 / 10 000 PY |
Rak jelita grubego | Zmniejszone | 0,56 | 0,38–0,81 | -7 / 10 000 PY | 1.08 | 0,75–1,55 | +1 / 10 000 PY |
Rak endometrium | – | 0,81 | 0,48–1,36 | -1 / 10 000 PY | – | – | – |
Złamania biodra | Zmniejszone | 0,67 | 0,47–0,96 | -5 / 10 000 PY | 0,65 | 0,45–0,94 | -7 / 10 000 PY |
Całkowite złamania | Zmniejszone | 0,76 | 0,69–0,83 | −47/10 000 PY | 0,71 | 0,64–0,80 | -53 / 10 000 PY |
Całkowita śmiertelność | Zmniejszone | 0,98 | 0,82–1,18 | -1 / 10 000 PY | 1,04 | 0,91–1,12 | +3 / 10 000 PY |
Indeks globalny | – | 1.15 | 1,03–1,28 | +19 / 10 000 PY | 1,01 | 1,09–1,12 | +2 / 10 000 PY |
Cukrzyca | – | 0,79 | 0,67–0,93 | 0,88 | 0,77–1,01 | ||
Choroba pęcherzyka żółciowego | Zwiększony | 1,59 | 1,28–1,97 | 1,67 | 1,35–2,06 | ||
Wysiłkowe nietrzymanie moczu | – | 1,87 | 1,61–2,18 | 2.15 | 1,77–2,82 | ||
Parcie na nietrzymanie moczu | – | 1.15 | 0,99–1,34 | 1,32 | 1,10–1,58 | ||
Chorobę tętnic obwodowych | – | 0,89 | 0,63–1,25 | 1,32 | 0,99–1,77 | ||
Prawdopodobna demencja | Zmniejszone | 2,05 | 1,21-3,48 | 1,49 | 0,83–2,66 | ||
Skróty: CE = skoniugowane estrogeny . MPA = octan medroksyprogesteronu . po = ustnie . HR = współczynnik ryzyka . AR = ryzyko, które można przypisać . PY = osoba–lata . CI = przedział ufności . Uwagi: Wielkości próbek (n) obejmują biorców placebo , którzy stanowili około połowy pacjentów. „Wskaźnik globalny” jest definiowany dla każdej kobiety jako czas do najwcześniejszego rozpoznania choroby wieńcowej , udaru , zatorowości płucnej , raka piersi , raka jelita grubego , raka endometrium (tylko grupa estrogenowa i progestagenowa), złamań biodra i zgonów z innych przyczyn. Źródła: Zobacz szablon. |
Zmiany nastroju
Kontrola urodzeń
Dostępne dowody na ryzyko zmian nastroju i depresji w przypadku stosowania progestagenów w hormonalnej kontroli urodzeń są ograniczone. Od 2019 r. nie ma spójnych dowodów na niekorzystny wpływ hormonalnej antykoncepcji na nastrój, w tym antykoncepcji zawierającej tylko progestagen i złożonej antykoncepcji w populacji ogólnej. Większość kobiet stosujących łączoną antykoncepcję nie ma żadnego wpływu ani korzystnego wpływu na nastrój. Niekorzystny wpływ na nastrój wydaje się być rzadki, występując tylko u niewielkiego odsetka kobiet. Około 5 do 10% kobiet doświadcza negatywnych zmian nastroju po zastosowaniu złożonych pigułek antykoncepcyjnych, a około 5% kobiet odstawia pigułki antykoncepcyjne z powodu takich zmian. Badanie z udziałem około 4000 kobiet wykazało, że antykoncepcja oparta wyłącznie na progestagenach za pomocą octanu medroksyprogesteronu w formie depot powodowała występowanie depresji 1,5%, a przerwanie leczenia z powodu depresji 0,5%. Korzystne efekty hormonalnej kontroli urodzeń, takie jak zmniejszenie bólu menstruacyjnego i krwawienia, mogą pozytywnie wpływać na nastrój.
Przegląd systematyczny 26 badań z 2018 r. , w tym 5 randomizowanych badań kontrolowanych i 21 badań obserwacyjnych , wykazał, że ogólne dowody nie wykazały związku między kontrolą urodzeń za pomocą wyłącznie progestagenu a depresją. Progestyny depot dokonano oceny zawiera octan medroksyprogesteronu , lewonorgestrelu Niezawierające implanty antykoncepcyjne i urządzeń wewnątrzmacicznych i pigułki antykoncepcyjne progestagenowych . Wyniki dużych badań obserwacyjnych są mieszane ze względu na znaczące czynniki zakłócające , ale ogólnie nie wykazują związku między hormonalną kontrolą urodzeń a depresją. Randomizowane, kontrolowane badania zwykle nie znajdują klinicznie istotnego wpływu hormonalnej kontroli urodzeń na nastrój. Recenzje sprzed 1980 r. donosiły o wysokiej częstości występowania niekorzystnych efektów nastroju podczas stosowania złożonych pigułek antykoncepcyjnych. Jednak dawki estrogenów i progestagenów w tabletkach antykoncepcyjnych przed 1980 rokiem były znacznie wyższe niż stosowane obecnie, a dawki te często powodowały nieprzyjemne skutki uboczne, które mogły niekorzystnie wpływać na nastrój.
Nastrój przy tabletkach antykoncepcyjnych może być lepszy przy preparatach jednofazowych i ciągłych niż przy preparatach trójfazowych i cyklicznych. Ograniczone i niespójne dowody potwierdzają różnice w nastroju w przypadku hormonalnej antykoncepcji przy użyciu różnych dawek etynyloestradiolu lub różnych dróg podawania , takich jak pigułki antykoncepcyjne w porównaniu z antykoncepcyjnymi pierścieniami dopochwowymi i plastrami antykoncepcyjnymi . Połączona kontrola urodzeń z mniej androgennymi lub antyandrogennymi progestynami, takimi jak dezogestrel , gestoden i drospirenon, może mieć bardziej korzystny wpływ na nastrój niż kontrola urodzeń z bardziej androgennymi progestynami, takimi jak lewonorgestrel . Jednak donoszono , że suplementacja androgenów z hormonalną kontrolą urodzeń również poprawia nastrój.
Hormonalna kontrola urodzeń, która hamuje owulację, jest skuteczna w leczeniu przedmiesiączkowego zaburzenia dysforycznego (PMDD). Złożone tabletki antykoncepcyjne zawierające drospirenon są zatwierdzone do leczenia PMDD i mogą być szczególnie korzystne ze względu na działanie przeciwmineralokortykoidowe drospirenonu. Badania nad wpływem hormonalnej antykoncepcji na nastrój u kobiet z istniejącymi zaburzeniami nastroju lub zespołem policystycznych jajników są ograniczone i mieszane. Kobiety z podstawowymi zaburzeniami nastroju mogą częściej doświadczać zmian nastroju dzięki hormonalnej kontroli urodzeń. W przeglądzie systematycznym z 2016 r. stwierdzono na podstawie ograniczonych dowodów z 6 badań, że hormonalna kontrola urodzeń, w tym złożone tabletki antykoncepcyjne, octan medroksyprogesteronu w postaci depot i wkładki domaciczne zawierające lewonorgestrel, nie wiązały się z gorszymi wynikami w porównaniu z niestosowaniem u kobiet z depresją lub zaburzenia dwubiegunowe . Przegląd Cochrane z 2008 r. wykazał większe prawdopodobieństwo wystąpienia depresji poporodowej u kobiet, którym podawano noretysteron enanthate jako formę antykoncepcji opartej wyłącznie na progestagenie i zalecano ostrożność w stosowaniu antykoncepcji zawierającej wyłącznie progestagen w okresie poporodowym .
Badania sugerują negatywną stronniczość w rozpoznawaniu emocji i reaktywności z hormonalną kontrolą urodzeń. Niektóre dane sugerują stępioną reakcję nagrody i potencjalną dysregulację reakcji na stres z hormonalną kontrolą urodzeń u niektórych kobiet.
Terapia hormonalna
Wydaje się, że terapia estrogenami korzystnie wpływa na nastrój u kobiet w okresie okołomenopauzalnym w depresji i eutymii . I odwrotnie, badania nad skojarzoną terapią estrogenowo-progestagenową objawów depresji u kobiet w okresie menopauzy są skąpe i niejednoznaczne. Niektórzy badacze twierdzą, że progestageny mają negatywny wpływ na nastrój i zmniejszają korzyści estrogenów na nastrój, podczas gdy inni badacze utrzymują, że progestageny nie mają negatywnego wpływu na nastrój. Progesteron różni się od progestyn pod względem wpływu na mózg i może mieć inny wpływ na nastrój w porównaniu. Dostępne dowody, choć ograniczone, sugerują brak niekorzystnego wpływu progesteronu na nastrój podczas stosowania hormonalnej terapii menopauzalnej.
Funkcja seksualna
U większości kobiet popęd seksualny pozostaje niezmieniony lub zwiększa się dzięki złożonym pigułkom antykoncepcyjnym. Dzieje się tak pomimo wzrostu poziomu globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) oraz spadku całkowitego i wolnego poziomu testosteronu . Jednak wyniki są sprzeczne i potrzebne są dalsze badania.
Zakrzepy
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) składa się z zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). ZŻG to zakrzep krwi w żyle głębokiej , najczęściej w nogach , podczas gdy ZTP pojawia się, gdy zakrzep odrywa się i blokuje tętnicę w płucach . ŻChZZ jest rzadkim, ale potencjalnie śmiertelnym zdarzeniem sercowo-naczyniowym . Estrogeny i progestageny mogą zwiększyć koagulacji modulując syntezę z czynników krzepnięcia . W efekcie zwiększają ryzyko ŻChZZ, szczególnie w okresie ciąży, kiedy poziom estrogenów i progesteronu jest bardzo wysoki, a także w okresie poporodowym . Fizjologiczne poziomy estrogenów i/lub progesteronu mogą również wpływać na ryzyko ŻChZZ, przy czym późna menopauza (≥55 lat) wiąże się z większym ryzykiem niż wczesna menopauza (≤45 lat).
Monoterapia progestagenowa
Progestageny stosowane same w sobie w typowych dawkach klinicznych, na przykład w antykoncepcji opartej wyłącznie na progestagenie , nie wpływają na krzepnięcie i nie wiążą się na ogół z wyższym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Wyjątkiem jest octan medroksyprogesteronu jako wstrzykiwany środek antykoncepcyjny zawierający wyłącznie progestagen , co wiąże się z 2- do 4-krotnym wzrostem ryzyka ŻChZZ w porównaniu z innymi progestagenami i niestosowaniem. Przyczyny tego nie są znane, ale obserwacje mogą być statystycznym artefaktem preferencyjnego przepisywania octanu medroksyprogesteronu w formie depot kobietom z grupy ryzyka ŻChZZ. Alternatywnie, octan medroksyprogesteronu może stanowić wyjątek wśród progestagenów pod względem wpływu na ryzyko ŻChZZ, prawdopodobnie ze względu na częściową aktywność glikokortykosteroidową . W przeciwieństwie do octanu medroksyprogesteronu w postaci depot, nie zaobserwowano wzrostu ryzyka ŻChZZ przy umiarkowanie wysokich dawkach związanego z progestyną octanu chlormadynonu (10 mg/dobę przez 18–20 dni/cykl), chociaż w oparciu o ograniczone dane.
Terapia progestagenem bardzo dużymi dawkami, w tym octanem medroksyprogesteronu, octanem megestrolu i octanem cyproteronu , wiąże się z aktywacją krzepnięcia i zależnym od dawki zwiększonym ryzykiem ŻChZZ. W badaniach dotyczących szczególnie wysokich dawek octanu cyproteronu wzrost ryzyka ŻChZZ wahał się od 3 do 5 razy. Stwierdzono, że częstość występowania ŻChZZ w badaniach z bardzo dużą dawką progestagenu waha się od 2 do 8%. Jednak odpowiednie populacje pacjentów, a mianowicie osoby w podeszłym wieku z chorobą nowotworową , są już predysponowane do VTE, co znacznie zwiększa ryzyko.
Terapia estrogenem i progestagenem
W przeciwieństwie do antykoncepcji opartej wyłącznie na progestagenach, dodanie progestyn do doustnej terapii estrogenowej , w tym w skojarzonych tabletkach antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii menopauzalnej , wiąże się z wyższym ryzykiem ŻChZZ niż w przypadku samej doustnej terapii estrogenowej. Ryzyko ŻChZZ zwiększa się około 2-krotnie lub mniej przy takich schematach hormonalnej terapii menopauzalnej i 2- do 4-krotnie przy złożonych środkach antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol , w obu przypadkach w stosunku do niestosowania. W przeciwieństwie do doustnej terapii estrogenowej, pozajelitowe podawanie estradiolu, tak jak w przypadku estradiolu przezskórnego , nie wiąże się z wyższym ryzykiem ŻChZZ. Jest to prawdopodobnie spowodowane brakiem efektu pierwszego przejścia w wątrobie . Badania są mieszane na temat tego, czy dodanie progestyn do transdermalnego estradiolu wiąże się z większym ryzykiem VTE, przy czym niektóre badania nie wykazują wzrostu ryzyka, a inne wykazują wyższe ryzyko. W przeciwieństwie do transdermalnego estradiolu ryzyko ŻChZZ nie jest mniejsze w przypadku dopochwowych krążków antykoncepcyjnych i plastrów antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol w porównaniu ze złożonymi tabletkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol. Uważa się , że jest to spowodowane opornością etynyloestradiolu na metabolizm wątrobowy .
Rodzaj progestyny w skojarzonej kontroli urodzeń może modulować ryzyko ŻChZZ. Badania wykazały , że złożone tabletki antykoncepcyjne zawierające progestyny nowej generacji , takie jak dezogestrel , gestoden , norgestymat , drospirenon i octan cyproteronu , wiążą się z 1,5 do 3 razy wyższym ryzykiem ŻChZZ niż tabletki antykoncepcyjne zawierające progestyny pierwszej generacji , takie jak jak lewonorgestrel i noretysteron . Jednakże, chociaż było to widoczne w retrospektywnych badaniach kohortowych i zagnieżdżonych badaniach kliniczno-kontrolnych , nie zaobserwowano większego ryzyka ŻChZZ w prospektywnych badaniach kohortowych i kliniczno-kontrolnych . Tego rodzaju badania obserwacyjne mają pewne zalety w porównaniu z wcześniej wymienionymi rodzajami badań, takie jak lepsza zdolność kontrolowania czynników zakłócających, takich jak stronniczość nowego użytkownika. W związku z tym nie jest jasne, czy wyższe ryzyko ŻChZZ przy stosowaniu pigułek antykoncepcyjnych nowej generacji jest prawdziwym odkryciem, czy artefaktem statystycznym. Stwierdzono, że androgenne progestyny w pewnym stopniu antagonizują wpływ estrogenów na krzepnięcie. Progestageny I generacji są bardziej androgenne, podczas gdy progestyny nowej generacji są słabo androgenne lub antyandrogenne, co może wyjaśniać obserwowane różnice w ryzyku ŻChZZ. Rodzaj estrogenu również wpływa na ryzyko ŻChZZ. Pigułki antykoncepcyjne zawierające walerianian estradiolu są związane z około połową ryzyka ŻChZZ w przypadku tabletek antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol.
Rodzaj progestagenu w skojarzonej hormonalnej terapii menopauzalnej może również modulować ryzyko ŻChZZ. Wydaje się, że doustne estrogeny plus dydrogesteron mają mniejsze ryzyko ŻChZZ w porównaniu z włączeniem innych progestyn. Pochodne norpregnanu , takie jak octan nomegestrolu i promegeston , są związane ze znacznie większym ryzykiem ŻChZZ niż pochodne pregnanu , takie jak octan medroksyprogesteronu i dydrogesteron oraz pochodne nortestosteronu , takie jak noretisteron i lewonorgestrel . Jednak te odkrycia mogą być tylko artefaktami statystycznymi. W przeciwieństwie do progestyn, dodanie doustnego progesteronu do doustnej lub przezskórnej terapii estrogenowej nie wiąże się z wyższym ryzykiem ŻChZZ. Jednak progesteron podawany doustnie osiąga bardzo niski poziom progesteronu i wykazuje stosunkowo słabe działanie progestagenne, co może być odpowiedzialne za brak wzrostu ryzyka ŻChZZ. Progesteron podawany pozajelitowo, taki jak progesteron dopochwowy lub wstrzykiwany , który może osiągnąć poziomy progesteronu w fazie lutealnej i związane z tym działanie progestagenne, nie został scharakteryzowany pod kątem ryzyka ŻChZZ.
W metaanalizie z 2012 r. oszacowano, że bezwzględne ryzyko ŻChZZ wynosi 2 na 10 000 kobiet w przypadku niestosowania, 8 na 10 000 kobiet w przypadku tabletek antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel oraz 10 do 15 na 10 000 kobiet w przypadku tabletek antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i progestagen nowej generacji. Dla porównania, bezwzględne ryzyko ŻChZZ jest ogólnie szacowane na 1 do 5 na 10 000 kobieto-lat w przypadku niestosowania, 5 do 20 na 10 000 kobieto-lat w przypadku ciąży i 40 do 65 na 10 000 kobieto-lat w okresie poporodowym. Ryzyko ŻChZZ podczas terapii estrogenowej i progestagenowej jest największe na początku leczenia, zwłaszcza w pierwszym roku, i zmniejsza się z czasem. Podeszły wiek , większa masa ciała , mniejsza aktywność fizyczna i palenie tytoniu wiążą się z wyższym ryzykiem ŻChZZ w przypadku doustnej terapii estrogenowej i progestagenowej . Kobiety z trombofilią mają znacznie wyższe ryzyko ŻChZZ podczas terapii estrogenowej i progestagenowej niż kobiety bez trombofilii. W zależności od stanu, ryzyko ŻChZZ może być u takich kobiet nawet 50-krotnie większe niż w przypadku niestosowania.
Estrogeny indukują produkcję globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w wątrobie. Jako takie, poziomy SHBG wskazują na ekspozycję na estrogeny w wątrobie i mogą być wiarygodnym markerem zastępczym dla ryzyka krzepnięcia i VTE podczas terapii estrogenowej. Połączone tabletki antykoncepcyjne zawierające różne progestyny powodują wzrost poziomu SHBG 1,5 do 2 razy w przypadku lewonorgestrelu, 2,5 do 4 razy w przypadku desogestrelu i gestodenu, 3,5 do 4 razy w przypadku drospirenonu i dienogestu oraz 4 do 5 razy. - krotnie z octanem cyproteronu. Poziomy SHBG różnią się w zależności od progestyny, ponieważ androgenne progestyny przeciwstawiają się wpływowi etynyloestradiolu na wytwarzanie SHBG w wątrobie, podobnie jak jego działanie prokoagulacyjne. Stwierdzono, że antykoncepcyjne pierścienie dopochwowe i plastry antykoncepcyjne również zwiększają poziomy SHBG odpowiednio 2,5-krotnie i 3,5-krotnie. Pigułki antykoncepcyjne zawierające duże dawki etynyloestradiolu (>50 μg) mogą zwiększać poziom SHBG od 5 do 10 razy, co jest podobne do wzrostu występującego podczas ciąży. Odwrotnie, wzrost poziomu SHBG jest znacznie niższy w przypadku estradiolu, zwłaszcza gdy jest on stosowany pozajelitowo. Stwierdzono, że złożone tabletki antykoncepcyjne zawierające estradiol , takie jak walerianian estradiolu/dienogest i estradiol/octan nomegestrolu , oraz pozajelitowa terapia fosforanem poliestradiolu w dużych dawkach zwiększają poziom SHBG około 1,5-krotnie.
Terapia hormonalna dużymi dawkami etynyloestradiolu i octanu cyproteronu u kobiet transpłciowych wiąże się z 20 do 45-krotnie wyższym ryzykiem ŻChZZ w porównaniu z niestosowaniem. Bezwzględna częstość występowania wynosiła około 6%. Odwrotnie, ryzyko ŻChZZ u transpłciowych kobiet jest znacznie mniejsze w przypadku podawania doustnego lub przezskórnego estradiolu z dużą dawką octanu cyproteronu. Uważa się, że etynyloestradiol był przede wszystkim odpowiedzialny za ryzyko ŻChZZ, ale mógł również przyczynić się do tego octan cyproteronu. Etynyloestradiol nie jest już stosowany w terapii hormonalnej osób transpłciowych, a dawki octanu cyproteronu zostały zmniejszone.
Rodzaj | Trasa | Leki | Iloraz szans (95% CI ) |
---|---|---|---|
Hormonalna terapia menopauzalna | Doustny |
Sam estradiol ≤1 mg/dobę >1 mg/dobę |
1,27 (1,16–1,39)* 1,22 (1,09–1,37)* 1,35 (1,18–1,55)* |
Same skoniugowane estrogeny ≤0,625 mg/dobę >0,625 mg/dobę |
1,49 (1,39–1,60)* 1,40 (1,28–1,53)* 1,71 (1,51–1,93)* |
||
Estradiol/octan medroksyprogesteronu | 1,44 (1,09–1,89)* | ||
Estradiol/dydrogesteron ≤1 mg/dobę E2 >1 mg/dobę E2 |
1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90) |
||
Estradiol/noretysteron ≤1 mg/dobę E2 >1 mg/dobę E2 |
1,68 (1,57–1,80)* 1,38 (1,23–1,56)* 1,84 (1,69–2,00)* |
||
Estradiol/norgestrel lub estradiol/drospirenon | 1,42 (1,00–2,03) | ||
Skoniugowane estrogeny/octan medroksyprogesteronu | 2,10 (1,92–2,31)* | ||
Skoniugowane estrogeny/norgestrel ≤0,625 mg/dzień CEE >0,625 mg/dzień CEEs |
1,73 (1,57–1,91)* 1,53 (1,36–1,72)* 2,38 (1,99–2,85)* |
||
Sam tybolon | 1,02 (0,90–1,15) | ||
Sam raloksyfen | 1,49 (1,24–1,79)* | ||
Transdermalny |
Sam estradiol ≤50 μg/dzień >50 μg/dzień |
0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24) |
|
Estradiol /progestogen | 0,88 (0,73–1,01) | ||
Pochwowy | Sam estradiol | 0,84 (0,73–0,97) | |
Same skoniugowane estrogeny | 1,04 (0,76–1,43) | ||
Połączona kontrola urodzeń | Doustny | Etynyloestradiol/noretysteron | 2,56 (2,15–3,06)* |
Etynyloestradiol/lewonorgestrel | 2,38 (2,18–2,59)* | ||
Etynyloestradiol/norgestymat | 2,53 (2,17–2,96)* | ||
Etynyloestradiol/dezogestrel | 4,28 (3,66–5,01)* | ||
Etynyloestradiol/gestoden | 3,64 (3,00–4,43)* | ||
Etynyloestradiol/drospirenon | 4,12 (3,43–4,96)* | ||
Etynyloestradiol/octan cyproteronu | 4,27 (3,57–5,11)* | ||
Uwagi: (1) Zagnieżdżone badania kliniczno-kontrolne (2015, 2019) oparte na danych z baz danych QResearch i Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Bioidentyczny progesteron nie został uwzględniony, ale wiadomo, że nie wiąże się z dodatkowym ryzykiem w porównaniu z samym estrogenem. Przypisy: * = Istotny statystycznie ( p < 0,01). Źródła : patrz szablon. |
Zdrowie sercowo-naczyniowe
Progestageny mogą wpływać na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u kobiet. W Inicjatywie Zdrowia Kobiet (WHI) ryzyko choroby niedokrwiennej serca było większe w przypadku kombinacji estrogenu z progestyną (w szczególności octanu medroksyprogesteronu ) niż w przypadku samego estrogenu. Jednak progestageny mają różną aktywność i mogą różnić się pod względem ryzyka sercowo-naczyniowego. Przegląd Cochrane z 2015 r. dostarczył mocnych dowodów na to, że leczenie kobiet po menopauzie hormonalną terapią chorób układu krążenia miało niewielki lub żaden wpływ i zwiększało ryzyko udaru mózgu i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej . Uważa się, że androgenne progestyny, takie jak octan medroksyprogesteronu i noretisteron, mogą antagonizować korzystny wpływ estrogenów na biomarkery zdrowia sercowo-naczyniowego (np. korzystne zmiany profilu lipidowego ). Jednak wyniki te są mieszane i kontrowersyjne. Omówiono i podsumowano różnice między progestagenami a zdrowiem układu sercowo-naczyniowego i ryzykiem:
- „Niestety, istnieje niewiele długoterminowych badań klinicznych porównujących różne progestageny stosowane w [terapii hormonalnej] w odniesieniu do wyników sercowo-naczyniowych. Zbadano jednak niektóre aspekty potencjalnego ryzyka sercowo-naczyniowego, a mianowicie wpływ na lipidy, funkcję naczyń / ciśnienie krwi, stany zapalne , zakrzepicy i metabolizmu węglowodanów. [...] Chociaż progestyny mają różny wpływ na aspekty ryzyka sercowo-naczyniowego, ogólnie te bardziej podobne do progesteronu wiązano z mniejszym wpływem niż progestyny bardziej androgenne na korzystny wpływ towarzyszącego estrogenu Jednak ograniczona liczba długoterminowych badań klinicznych utrudnia ekstrapolację krótkoterminowego wpływu na różne markery ryzyka sercowo-naczyniowego na długoterminową chorobowość sercowo-naczyniową”.
Droga podania może również wpływać na zdrowotny wpływ progestagenów na układ sercowo-naczyniowy, ale podobnie potrzebne są dalsze badania.
Rak piersi
Estrogen, progestagenu sam, kombinowanej terapii estrogenowej i progestagen są związane ze zwiększonym ryzykiem nowotworu piersi, jeśli stosuje się w hormonalnej terapii zastępczej w wieku około- i pomenopauzalnym kobiet względem nieużywania. Ryzyko to jest wyższe w przypadku skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej niż w przypadku samego estrogenu lub samego progestagenu. Oprócz ryzyka raka piersi, sam estrogen i terapia estrogenem z progestagenem wiążą się z wyższą śmiertelnością z powodu raka piersi . Po 20 latach stosowania, zachorowalność na raka piersi jest około 1,5-krotnie wyższa w przypadku samego estrogenu i około 2,5-krotnie wyższa w przypadku terapii estrogenem z progestagenem w porównaniu z niestosowaniem. Wzrost ryzyka raka piersi z estrogenu i progestagenu terapii okazał się przyczynowy ze sprzężonym estrogeny oraz octan medroksyprogesteronu w przez Health Initiative damska randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych .
Ryzyko raka piersi w przypadku terapii skojarzonej estrogenem i progestagenem może się różnić w zależności od zastosowanego progestagenu. Progestyn, w tym octan chlormadinonu , octan cyproteronu , medrogeston , octan medroksyprogesteronu , octan nomegestrolu , octan noretysteronu , progesteronu i tibolonu wszystkie zostały związane z podobnie zwiększone ryzyko zachorowania na raka sutka. Niektóre badania wykazały, że doustny progesteron i dydrogesteron przy krótkotrwałym stosowaniu (<5 lat) mogą wiązać się z niższym ryzykiem raka piersi w porównaniu z innymi progestynami. Jednak w perspektywie długoterminowej (>5 lat) doustne progesteron i dydrogesteron są związane ze znacznie zwiększonym ryzykiem raka piersi, podobnie jak inne progestageny. Niższe ryzyko raka piersi po podaniu doustnym progesteronu niż po innych progestagenach może być związane z bardzo niskim poziomem progesteronu i stosunkowo słabym działaniem progestagenowym.
Ryzyko raka piersi podczas terapii estrogenowej i progestagenowej u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym zależy od czasu trwania leczenia, przy czym ponad 5 lat stosowania wiąże się ze znacznie większym ryzykiem niż mniej niż 5 lat stosowania. Ponadto ciągła terapia estrogenami i progestagenami wiąże się z wyższym ryzykiem raka piersi niż stosowanie cykliczne.
Ogólnokrajowe badanie obserwacyjne wykazało, że transkobieca terapia hormonalna za pomocą estrogenu i wysokich dawek octanu cyproteronu wiązała się z 46-krotnym wzrostem ryzyka raka piersi u kobiet transpłciowych w porównaniu z oczekiwaną zachorowalnością u mężczyzn cispłciowych . Jednak ryzyko raka piersi było nadal niższe niż u kobiet cispłciowych . Nie jest znany stopień, w jakim wzrost ryzyka raka piersi był związany z estrogenem w porównaniu z octanem cyproteronu.
Terapia | <5 lat | 5-14 lat | 15+ lat | |||
---|---|---|---|---|---|---|
Sprawy | RR (95% CI ) | Sprawy | RR (95% CI ) | Sprawy | RR (95% CI ) | |
Sam estrogen | 1259 | 1,18 (1,10–1,26) | 4869 | 1,33 (1,28–1,37) | 2183 | 1,58 (1,51–1,67) |
Przez estrogen | ||||||
Skoniugowane estrogeny | 481 | 1,22 (1,09–1,35) | 1910 | 1,32 (1,25–1,39) | 1179 | 1,68 (1,57–1,80) |
Estradiol | 346 | 1,20 (1,05–1,36) | 1580 | 1,38 (1,30–1,46) | 435 | 1,78 (1,58–1,99) |
Estropipat (siarczan estronu) | 9 | 1,45 (0,67–3,15) | 50 | 1,09 (0,79–1,51) | 28 | 1,53 (1,01–2,33) |
Estriol | 15 | 1,21 (0,68–2,14) | 44 | 1,24 (0,89–1,73) | 9 | 1,41 (0,67–2,93) |
Inne estrogeny | 15 | 0,98 (0,46–2,09) | 21 | 0,98 (0,58–1,66) | 5 | 0,77 (0,27–2,21) |
Trasą | ||||||
Estrogeny doustne | – | – | 3633 | 1,33 (1,27–1,38) | – | – |
Estrogeny przezskórne | – | – | 919 | 1,35 (1,25–1,46) | – | – |
Estrogeny dopochwowe | – | – | 437 | 1,09 (0,97–1,23) | – | – |
Estrogen i progestagen | 2419 | 1,58 (1,51–1,67) | 8319 | 2,08 (2,02–2,15) | 1424 | 2,51 (2,34–2,68) |
Przez progestagen | ||||||
(Levo)norgestrel | 343 | 1,70 (1,49–1,94) | 1735 | 2,12 (1,99–2,25) | 219 | 2,69 (2,27-3,18) |
Octan noretysteronu | 650 | 1,61 (1,46–1,77) | 2642 | 2,20 (2,09–2,32) | 420 | 2,97 (2,60–3,39) |
Octan medroksyprogesteronu | 714 | 1,64 (1,50–1,79) | 2012 | 2,07 (1,96–2,19) | 411 | 2,71 (2,39–3,07) |
Dydrogesteron | 65 | 1,21 (0,90–1,61) | 162 | 1,41 (1,17–1,71) | 26 | 2,23 (1,32–3,76) |
Progesteron | 11 | 0,91 (0,47–1,78) | 38 | 2,05 (1,38–3,06) | 1 | – |
Promegeston | 12 | 1,68 (0,85–3,31) | 19 | 2,06 (1,19–3,56) | 0 | – |
Octan nomegestrolu | 8 | 1,60 (0,70–3,64) | 14 | 1,38 (0,75–2,53) | 0 | – |
Inne progestageny | 12 | 1,70 (0,86–3,38) | 19 | 1,79 (1,05–3,05) | 0 | – |
Według częstotliwości progestagenu | ||||||
Ciągły | – | – | 3948 | 2,30 (2,21–2,40) | – | – |
Przerywany | – | – | 3467 | 1,93 (1,84–2,01) | – | – |
Sam progestagen | 98 | 1,37 (1,08–1,74) | 107 | 1,39 (1,11–1,75) | 30 | 2,10 (1,35–3,27) |
Przez progestagen | ||||||
Octan medroksyprogesteronu | 28 | 1,68 (1,06–2,66) | 18 | 1,16 (0,68–1,98) | 7 | 3,42 (1,26–9,30) |
Octan noretysteronu | 13 | 1,58 (0,77–3,24) | 24 | 1,55 (0,88–2,74) | 6 | 3,33 (0,81–13,8) |
Dydrogesteron | 3 | 2,30 (0,49–10,9) | 11 | 3,31 (1,39–7,84) | 0 | – |
Inne progestageny | 8 | 2,83 (1,04–7,68) | 5 | 1,47 (0,47–4,56) | 1 | – |
Różnorodny | ||||||
Tybolon | – | – | 680 | 1,57 (1,43–1,72) | – | – |
Uwagi: Metaanaliza światowych dowodów epidemiologicznych dotyczących hormonalnej terapii menopauzalnej i ryzyka raka piersi przez Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). W pełni skorygowane względne ryzyko dla obecnych i nigdy niestosujących hormonalnej terapii menopauzalnej. Źródło : patrz szablon. |
Nauka | Terapia | Współczynnik ryzyka (95% CI ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier i in. (2005) | Sam estrogen | 1,1 (0,8–1,6) |
Estrogen plus progesteron Estrogen przezskórny Estrogen doustny |
0,9 (0,7–1,2) 0,9 (0,7–1,2) Brak zdarzeń |
|
Estrogen plus progestyna Estrogen przezskórny Estrogen doustny |
1,4 (1,2–1,7) 1,4 (1,2–1,7) 1,5 (1,1–1,9) |
|
E3N-EPIC: Fournier i in. (2008) | Sam estrogen doustny | 1,32 (0,76–2,29) |
Doustnie estrogenów wraz z progestagenem progesteron , dydrogesteron medrogeston Chlormadinon octan cyproteronu octan promegeston nomegestrolu octan noretysteronu octan medroksyprogesteronu octan |
Nie analizowano a 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16 ) |
|
Sam estrogen transdermalny | 1,28 (0,98–1,69) | |
Przezskórnego estrogenu oraz progestagen progesteron , dydrogesteron medrogeston Chlormadinon octan cyproteronu octan promegeston nomegestrolu octan noretysteronu octan medroksyprogesteronu octan |
1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) Nie analizowano a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) Nie analizowano a Nie analizowano a |
|
E3N-EPIC: Fournier i in. (2014) | Sam estrogen | 1,17 (0,99–1,38) |
Estrogen plus progesteron lub dydrogesteron | 1,22 (1,11–1,35) | |
Estrogen plus progestyna | 1,87 (1,71–2,04) | |
CECILE: Cordina-Duverger i in. (2013) | Sam estrogen | 1,19 (0,69–2,04) |
Estrogen plus progestagen Progesteron Progestyny Pochodne progesteronu Pochodne testosteronu |
1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) |
|
Przypisy: a = Nie analizowano, mniej niż 5 przypadków. Źródła : patrz szablon. |
Nauka | Terapia | Współczynnik ryzyka (95% CI ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier i in. (2005) | Estrogen transdermalny plus progesteron <2 lata 2–4 lata ≥4 lata |
0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0) |
Estrogen transdermalny plus progestyna <2 lata 2–4 lata ≥4 lata |
1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) |
|
Estrogen doustny plus progestyna <2 lata 2–4 lata ≥4 lata |
1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2) |
|
E3N-EPIC: Fournier i in. (2008) | Estrogen plus progesteron <2 lat 2–4 lata 4–6 lat ≥6 lat |
0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67) |
Estrogen plus dydrogesteron <2 lat 2–4 lata 4–6 lat ≥6 lat |
0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86) |
|
Estrogen plus inne progestageny <2 lat 2–4 lata 4–6 lat ≥6 lat |
1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35) |
|
E3N-EPIC: Fournier i in. (2014) | Estrogeny plus progesteron lub dydrogesteron <5 lat ≥5 lat |
1,13 (0,99–1,29) 1,31 (1,15–1,48) |
Estrogen plus inne progestageny <5 lat ≥5 lat |
1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26) |
|
Przypisy: a = Estrogen doustny plus progesteron nie był analizowany, ponieważ mała liczba kobiet stosowała tę terapię. Źródła : patrz szablon. |
Przedawkować
Progestageny są stosunkowo bezpieczne w przypadku ostrego przedawkowania .
Interakcje
Inhibitory i induktorów z cytochromu P450, enzymów i innych enzymów, takich jak 5a-reduktazy mogą wchodzić w interakcje z progestagenów.
Farmakologia
Farmakodynamika
Progestogeny działają poprzez wiązanie i aktywację receptorów progesteronu (PR), w tym PR-A , PR-B i PR-C . Główne tkanki dotknięte przez progestageny to macica , szyjka macicy , pochwa , piersi i mózg . Aktywując PR w podwzgórzu i przysadce mózgowej , progestageny hamują wydzielanie gonadotropin i tym samym działają jako antygonadotropiny w wystarczająco dużych dawkach. Progesteron oddziałuje z błonowymi receptorami progesteronu , ale interakcja progestyn z tymi receptorami jest mniej wyraźna. Oprócz ich aktywności progestagenowej, wiele progestagenów wykazuje aktywności poza celem, takie jak aktywność androgenna , antyandrogenna , estrogenna , glukokortykoidowa i antymineralokortykoidowa .
Progestageny pośredniczą w antykoncepcji u kobiet wpływ zarówno hamowanie owulacji (poprzez ich antigonadotropic efektów) i zagęszczania śluzu szyjkowego , co zapobiega możliwości zapłodnienia z jaja przez plemnik . Progestogeny mają funkcjonalne działanie antyestrogenowe w różnych tkankach, takich jak endometrium poprzez aktywację PR, co leży u podstaw ich zastosowania w hormonalnej terapii menopauzalnej (w celu zapobiegania niekontrolowanemu przerostowi endometrium wywołanemu przez estrogeny i rakowi endometrium ). PRs są indukowane w piersiach przez estrogeny iz tego powodu przyjmuje się, że progestageny nie mogą pośredniczyć w zmianach w piersiach przy braku estrogenów. Niedocelowe działania progestagenów mogą przyczyniać się zarówno do ich korzystnych, jak i niekorzystnych skutków.
Progestagen | Klasa | Działania poza celem | Względne powinowactwa wiązania (%) | |||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
ES | NS | AA | GC | JESTEM | PR | AR | ER | GR | PAN | SHBG | CBG | |||
Allilostrenol a | Estrane | – | ± | – | – | – | 1 | 0 | 0 | 0 | ? | 0 | ? | |
Octan chlormadinonu | W ciąży | – | – | + | + | – | 67 | 5 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 | |
Octan cyproteronu | W ciąży | – | – | ++ | + | – | 90 | 6 | 0 | 6 | 8 | 0 | 0 | |
Demegeston | Norpregnan | – | – | – | – | – | 115 | 1 | 0 | 5 | 1-2 | ? | ? | |
Desogestrel a | Gonane | – | + | – | ± | – | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Dienogest | Gonane | – | – | + | – | – | 5 | 10 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
Drospirenon | Spirolakton | – | – | + | – | + | 35 | 65 | 0 | 6 | 230 | 0 | 0 | |
dydrogesteron | W ciąży | – | – | – | – | ± | 75 | 0 | ? | ? | ? | ? | ? | |
Ethisteron | Androstan | – | + | – | – | – | 18 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? | |
Etonogestrel | Gonane | – | + | – | ± | – | 150 | 20 | 0 | 14 | 0 | 15 | 0 | |
Etynodiol a,b | Estrane | + | + | – | – | – | 1 | 0 | 11–18 | 0 | ? | ? | ? | |
Dioctan etynodiolu a | Estrane | + | + | – | – | – | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? | |
Gestoden | Gonane | – | + | – | + | + | 90–432 | 85 | 0 | 27–38 | 97-290 | 40 | 0 | |
kapronian gestonoronu | W ciąży | – | – | – | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Kapronian hydroksyprogesteronu | W ciąży | – | – | – | – | ± | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Lewonorgestrel | Gonane | – | + | – | – | – | 150-162 | 45 | 0 | 1–8 | 17–75 | 50 | 0 | |
Lynestrenol a | Estrane | + | + | – | – | – | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | ? | ? | |
Medrogestone | W ciąży | – | – | ± | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Octan medroksyprogesteronu | W ciąży | – | ± | – | + | – | 115–149 | 5 | 0 | 29–58 | 3-160 | 0 | 0 | |
Octan megestrolu | W ciąży | – | ± | + | + | – | 65 | 5 | 0 | 30 | 0 | 0 | 0 | |
Octan nomegestrolu | Norpregnan | – | – | + | – | – | 125 | 42 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |
Norelgestromin | Gonane | – | ± | – | – | – | 10 | 0 | ? | ? | ? | 0 | ? | |
Noretysteron | Estrane | + | + | – | – | – | 67–75 | 15 | 0 | 0–1 | 0–3 | 16 | 0 | |
Octan noretysteronu a | Estrane | + | + | – | – | – | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? | |
Noretysteron enanthate a | Estrane | + | + | – | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Noretynodrel a | Estrane | + | ± | – | – | – | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Norgestymuluj a | Gonane | – | + | – | – | – | 15 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
Progesteron | W ciąży | – | – | ± | + | + | 50 | 0 | 0 | 10 | 100 | 0 | 36 | |
Promegeston a | Norpregnan | – | – | – | + | – | 100 | 0 | 0 | 5 | 53 | 0 | 0 | |
Octan segesteronu | Norpregnan | – | – | – | – | – | 136 | 0 | 0 | 38 | ? | 0 | ? | |
tibolon | Estrane | + | ++ | – | – | – | 6 | 6 | 1 | ? | ? | ? | ||
Δ 4- Tybolon b | Estrane | – | ++ | – | – | – | 90 | 35 | 1 | 0 | 2 | 1 | 0 | |
Trimegeston | Norpregnan | – | – | ± | – | ± | 294–330 | 1 | 0 | 9–13 | 42–120 | ? | ? | |
Przypisy: a = Prolek . b = Metabolit (nie wprowadzany do obrotu). Klasa: Pregnane = pochodna progesteronu . Norpregnane = pochodna 19-norprogesteronu . Androstan = pochodna testosteronu . Estrane = pochodna 19-nortestosteronu . Gonane = 13β-etylogonan = pochodna 18-metylo-19-nortestosteronu . Spirolakton = pochodna spirolaktonu . Wielkość: ++ = Wysoka. + = Umiarkowane. ± = Niski. – = Brak. Aktywność: ES = estrogenny . AN = androgenny . AA = Antyandrogenny . GC = glukokortykoid . AM = antymineralokortykoid . Wiązanie: PR : Promegeston = 100%. AR : Metrybolon = 100%. ER : Estradiol = 100%. GR : Deksametazon = 100%. MR : Aldosteron = 100%. SHBG : DHT = 100%. CBG : kortyzol = 100%. Źródła: Zobacz szablon. |
Pogarszać | Dawki do określonych zastosowań (mg/dzień) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
OID | TFD | MDT | BCPD | ECD | ||||
Cykl | Codzienny | |||||||
Allilostrenol | 25 | 150–300 | - | 30 | – | - | ||
Bromoketoprogesteron | - | - | 100–160 | - | – | - | ||
Octan chlormadinonu | 1,5–4,0 | 20-30 | 3–10 | 1,0–4,0 | 2,0 | 5–10 | ||
Octan cyproteronu | 1,0 | 20-30 | 1,0–3,0 | 1,0–4,0 | 2,0 | 1,0 | ||
Desogestrel | 0,06 | 0,4-2,5 | 0,15 | 0,25 | 0,15 | 0,15 | ||
Dienogest | 1,0 | 6,0–6,3 | - | - | 2,0–3,0 | 2,0 | ||
Drospirenon | 2,0 | 40–80 | - | - | 3,0 | 2,0 | ||
Dydrogesteron | >30 | 140–200 | 10-20 | 20 | – | 10 | ||
Ethisteron | - | 200–700 | 50–250 | - | – | - | ||
Dioctan etynodiolu | 2,0 | 10-15 | - | 1,0 | 1,0–20 | - | ||
Gestoden | 0,03 | 2,0–3,0 | - | - | 0,06–0,075 | 0,20 | ||
Hydroksyprogest. octan | - | - | 70–125 | - | 100 | - | ||
Hydroksyprogest. kapronat | - | 700–1400 | 70 | - | – | - | ||
Lewonorgestrel | 0,05 | 2,5-6,0 | 0,15–0,25 | 0,5 | 0,1-0,15 | 0,075 | ||
Lynestrenol | 2,0 | 35–150 | 5.0 | 10 | - | - | ||
Medrogestone | 10 | 50–100 | 10 | 15 | – | 10 | ||
medroksyprogest. octan | 10 | 40–120 | 2,5–10 | 20-30 | 5–10 | 5.0 | ||
Octan megestrolu | >5 | 30–70 | - | 5–10 | 1,0–5,0 | 5.0 | ||
Octan nomegestrolu | 1,25–5,0 | 100 | 5.0 | - | 2,5 | 3,75–5,0 | ||
Noretandrolon | - | - | 10 | - | – | - | ||
Noretysteron | 0,4-0,5 | 100–150 | 5–10 | 10-15 | 0,5 | 0,7–1,0 | ||
Octan noretysteronu | 0,5 | 30-60 | 2,5–5,0 | 7,5 | 0,6 | 1,0 | ||
Noretysta. octan (mikron.) | - | 12–14 | - | - | – | - | ||
Noretynodrel | 4.0 | 150–200 | - | 14 | 2,5–10 | - | ||
Norgestimate | 0,2 | 2,0–10 | - | - | 0,25 | 0,09 | ||
Norgestrel | 0,1 | 12 | - | 0,5-2,0 | - | - | ||
Normetandron | - | 150 | 10 | - | – | - | ||
Progesteron (niemikron.) | >300 | - | - | - | - | - | ||
Progesteron (zmikronizowany) | - | 4200 | 200–300 | 1000 | – | 200 | ||
Promegeston | 0,5 | 10 | 0,5 | - | – | 0,5 | ||
Tybolon | 2,5 | - | - | - | – | - | ||
Trengeston | - | 50–70 | - | - | – | - | ||
Trimegeston | 0,5 | - | 0,25–0,5 | - | – | 0,0625–0,5 | ||
Uwagi i źródła
|
Pogarszać | Formularz | Dawka do konkretnych zastosowań (mg) | DOA | |||
---|---|---|---|---|---|---|
TFD | POICD | CICD | ||||
Acetofenid algestonu | Roztwór oleju. | - | – | 75–150 | 14-32 dni | |
kapronian gestonoronu | Roztwór oleju. | 25-50 | – | – | 8-13 dni | |
Hydroksyprogest. octan | Aq. podejrz. | 350 | – | – | 9-16 dni | |
Hydroksyprogest. kapronat | Roztwór oleju. | 250–500 | – | 250–500 | 5–21 dni | |
Medroksyprog. octan | Aq. podejrz. | 50–100 | 150 | 25 | 14–50+ dni | |
Octan megestrolu | Aq. podejrz. | - | – | 25 | >14 dni | |
Noretysteron enanthate | Roztwór oleju. | 100–200 | 200 | 50 | 11-52 dni | |
Progesteron | Roztwór oleju. | 200 | – | – | 2-6 dni | |
Aq. zm. | ? | – | – | 1-2 dni | ||
Aq. podejrz. | 50–200 | – | – | 7-14 dni | ||
Uwagi i źródła:
|
Efekty antygonadotropowe
Progestageny, podobnie jak androgeny i estrogeny, poprzez własne receptory hamują wydzielanie gonadotropin hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) poprzez aktywację PR w przysadce mózgowej . Efekt ten jest formą negatywnego sprzężenia zwrotnego na osi podwzgórze-przysadka-gonady ( oś HPG) i wykorzystuje mechanizm, który organizm wykorzystuje do zapobiegania zbyt wysokiemu poziomowi hormonów płciowych . W związku z tym progestageny, zarówno endogenne, jak i egzogenne (tj. progestyny), mają działanie antygonadotropowe , a progestageny w wystarczająco dużych ilościach mogą znacznie hamować normalne wytwarzanie progestagenów, androgenów i estrogenów przez organizm, a także hamować płodność ( owulacja u kobiet i spermatogeneza w mężczyźni).
Stwierdzono, że progestageny maksymalnie obniżają poziom krążącego testosteronu u mężczyzn nawet o 70 do 80% przy odpowiednio wysokich dawkach. To znacznie mniej niż osiągane przez analogi GnRH , które mogą skutecznie znieść produkcję testosteronu przez gonady i obniżyć poziom krążącego testosteronu nawet o 95%. Jest to również mniej niż osiągane przez terapię wysokimi dawkami estrogenu , która może obniżać poziom testosteronu do zakresu kastracji, podobnie jak analogi GnRH.
Retroprogesterone pochodne dydrogesteronu i trengestone nietypowe progestagenów w odróżnieniu od innych stosowanych klinicznie progestageny nie mają wpływu antigonadotropic ani hamują owulację, nawet w bardzo wysokich dawkach. W rzeczywistości trengeston może mieć działanie progonadotropowe i jest w stanie wywoływać owulację , ze średnim wskaźnikiem powodzenia około 50%. Te progestyny wykazują również inne nietypowe właściwości w stosunku do innych progestagenów, takie jak brak efektu hipertermicznego .
Aktywność androgenna
Niektóre progestyny mają działanie androgenne i mogą powodować androgenne skutki uboczne, takie jak zwiększona produkcja sebum ( cera tłusta ), trądzik i hirsutyzm (nadmierny wzrost włosów na twarzy/na ciele), a także zmiany w produkcji białek wątroby . Jednak tylko niektóre progestyny są androgenne, są to pochodne testosteronu i, w mniejszym stopniu, pochodne 17α-hydroksyprogesteronu octan medroksyprogesteronu i octan megestrolu . Żadne inne progestyny nie mają takiej aktywności (chociaż niektóre, odwrotnie, wykazują działanie antyandrogenne). Co więcej, aktywność androgenna progestyn w obrębie pochodnych testosteronu również jest zróżnicowana i chociaż niektóre mogą mieć wysoką lub umiarkowaną aktywność androgenną, inne mają tylko niską lub brak takiej aktywności.
W aktywności androgennej progestyn androgennych pośredniczą dwa mechanizmy: 1) bezpośrednie wiązanie i aktywacja receptora androgenowego ; oraz 2) wypieranie testosteronu z globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), zwiększając w ten sposób poziom wolnego (a tym samym bioaktywnego) testosteronu. Aktywność androgenną wielu progestyn androgennych jest równoważona przez połączenie z etynyloestradiolem , który znacznie zwiększa poziom SHBG, a większość doustnych środków antykoncepcyjnych w rzeczywistości znacznie obniża poziom wolnego testosteronu i może leczyć lub poprawiać trądzik i hirsutyzm. Wyjątkiem są środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, które również nie zawierają estrogenu.
Względną aktywność androgenną progestyn pochodnych testosteronu i innych progestyn o aktywności androgennej można z grubsza uszeregować w następujący sposób:
- Bardzo wysokie: danazol , ethisterone , gestrinon , normethandrone , norvinisterone
- Wysoki: lewonorgestrel , norgestrel , norgestrienon , tibolon
- Średnia: noretysteron i jego przedleki ( octan noretysteronu , noretysteron enantan , etynodiol dioctan , linestrenol , kwingestanolu octan )
- Niski: desogestrel , etonogestrel , gestoden , norgestimate
- Bardzo niskie lub pomijalne: allylestrenol , dimethisterone , octan medroksyprogesteronu , octan megestrolu , norelgestromin , noretynodrel , norgesterone
- Antyandrogenne: dienogest , oksendolon
Należy jednak zauważyć, że kliniczna aktywność androgenna i anaboliczna wymienionych powyżej androgennych progestyn jest wciąż znacznie niższa niż konwencjonalnych androgenów i sterydów anabolicznych, takich jak estry testosteronu i nandrolonu . Jako takie, są one tylko ogólnie związane z takimi efektami u kobiet i często tylko w dużych dawkach. U mężczyzn, ze względu na ich równoczesną aktywność progestagenową, a co za tym idzie, działanie antygonadotropowe, te progestyny mogą mieć silne funkcjonalne działanie antyandrogenne poprzez hamowanie produkcji i poziomu testosteronu.
Aktywność antyandrogenna
Niektóre progestageny mają oprócz aktywności progestagenowej działanie antyandrogenne . Progestageny te, o różnym stopniu siły, jak antyandrogenów, obejmują octan chlormadinonu , octan cyproteronu , dienogest , drospirenon , medrogeston , megestrolu octan , nomegestrolu octan , azoteronu etylu (weterynaryjny) i oxendolone . Względną aktywność antyandrogenną niektórych z tych progestagenów u zwierząt sklasyfikowano w następujący sposób: octan cyproteronu (100%) > octan nomegestrolu (90%) > dienogest (30–40%) ≥ octan chlormadinonu (30%) = drospirenon (30% ). Aktywność antyandrogenna niektórych progestagenów może pomóc złagodzić objawy trądziku , łojotoku , hirsutyzmu i innych stanów zależnych od androgenów u kobiet.
Aktywność estrogenna
Kilka progestyn ma słabą aktywność estrogenową . Są to pochodne 19-nortestosteron noretysteronu , noretynodrel , a tibolon , jak również noretysteronu proleki octan noretysteronu , noretisteronu enantan , linestrenol i etynodiol dioctanu . Aktywność estrogenowa noretisteronu i jego proleków wynika z metabolizmu do etynyloestradiolu . Wysokie dawki noretisteronu i noretynodrelu są związane z estrogennymi skutkami ubocznymi, takimi jak powiększenie piersi u kobiet i ginekomastia u mężczyzn, ale także z łagodzeniem objawów menopauzy u kobiet po menopauzie. W przeciwieństwie do tego, nieestrogenne progestyny nie były związane z takimi efektami.
Aktywność glukokortykoidów
Niektóre progestageny, głównie niektóre pochodne 17α-hydroksyprogesteronu , wykazują słabą aktywność glikokortykoidową . Może to skutkować, przy odpowiednio wysokich dawkach, efektami ubocznymi, takimi jak objawy zespołu Cushinga , cukrzyca sterydowa , zahamowanie czynności nadnerczy i niewydolność nadnerczy oraz objawy neuropsychiatryczne, takie jak depresja , lęk , drażliwość i zaburzenia poznawcze . Progestageny z możliwością klinicznie istotnych efektów glukokortykoidów obejmują 17α-hydroksyprogesteronu pochodne octan chlormadinonu , octan cyproteronu , octan medroksyprogesteronu , megestrol octan , progesteronu i segesterone etylu i pochodne testosteronu, desogestrel , etonogestrelu i gestoden . Odwrotnie, kapronian hydroksyprogesteronu nie ma takiej aktywności, podczas gdy sam progesteron ma bardzo słabą aktywność glukokortykoidową.
Steryd | Klasa | TR ( ↑ ) a | GR (%) b |
---|---|---|---|
Deksametazon | Kortykosteroid | ++ | 100 |
Etynyloestradiol | Estrogen | – | 0 |
Etonogestrel | Progestin | + | 14 |
Gestoden | Progestin | + | 27 |
Lewonorgestrel | Progestin | – | 1 |
Octan medroksyprogesteronu | Progestin | + | 29 |
Noretysteron | Progestin | – | 0 |
Norgestimate | Progestin | – | 1 |
Progesteron | Progestagen | + | 10 |
Przypisy: a = Regulacja w górę receptora trombiny (TR) (↑) w komórkach mięśni gładkich naczyń (VSMC). b = RBA (%) dla receptora glukokortykoidowego (GR). Siła: – = Brak efektu. + = Wyraźny efekt. ++ = Silny efekt. Źródła: |
Aktywność przeciwmineralokortykoidowa
Niektóre progestageny, w tym progesteron , drospirenon i gestoden , a także w mniejszym stopniu dydrogesteron i trimegeston , wykazują różny stopień działania przeciwmineralokortykoidowego . Inne progestyny mogą również wykazywać znaczącą aktywność przeciwmineralokortykoidową. Sam progesteron ma silne działanie przeciwmineralokortykoidowe. Żadne klinicznie stosowane progestageny nie wykazują aktywności mineralokortykoidowej .
Progestyny o silnym działaniu przeciwmineralokortykoidowym, takie jak drospirenon, mogą mieć właściwości bardziej zbliżone do właściwości naturalnego progesteronu, takie jak przeciwdziałanie cyklicznej retencji sodu i płynów indukowanej przez estrogeny , obrzęk i związany z tym przyrost masy ciała ; obniżone ciśnienie krwi ; i prawdopodobnie poprawa zdrowia sercowo-naczyniowego .
Aktywność neurosteroidowa
Progesteron ma neurosteroid aktywność ulega metabolizmowi do allopregnanolone i pregnanolone , silnie pozytywne allosteryczne modulatory z GABA A receptora . W rezultacie ma powiązane skutki, takie jak uspokojenie , senność i upośledzenie funkcji poznawczych . Nie wiadomo, aby progestyna miała podobne działanie lub działanie neurosteroidowe. Jednakże, promegeston Stwierdzono, że działają jako niekonkurencyjnym antagonistą do acetylocholinergicznego receptora nikotynowego, podobnie do progesteronu.
Inne czynności
Niektóre progestageny okazały się stymulować proliferację w MCF-7, raka piersi, komórek in vitro , działania, które jest niezależne od klasycznych SPE i zamiast pośredniczy błony receptora progesteronu składnik 1 (PGRMC1). Noretysteronu , dezogestrel , lewonorgestrel i drospirenon silnie stymulują proliferację i octan medroksyprogesteronu , dienogest i dydrogesteronu słabo stymulowania proliferacji, natomiast progesteron , octan nomegestrolu i octanu chlormadinonu aktu neutralnie w oznaczeniu nie pobudzają rozrost. Nie jest jasne, czy te odkrycia mogą wyjaśniać różne ryzyko raka piersi obserwowane w badaniach klinicznych w przypadku progesteronu, dydrogesteronu i innych progestyn, takich jak octan medroksyprogesteronu i noretisteron .
Farmakokinetyka
Doustny progesteron ma bardzo niską biodostępność i siłę działania . Mikronizacja i rozpuszczanie w kapsułkach wypełnionych olejem , preparat znany jako doustny mikronizowany progesteron (OMP), kilkakrotnie zwiększa biodostępność progesteronu. Jednak biodostępność doustnego mikronizowanego progesteronu pozostaje jednak bardzo niska i wynosi mniej niż 2,4%. Progesteron ma również bardzo krótki okres półtrwania eliminacji w krążeniu, nie dłuższy niż 1,5 godziny. Ze względu na słabą aktywność doustną mikronizowanego progesteronu doustnego, wykazuje on stosunkowo słabe działanie progestagenowe. Podawanie progesteronu w roztworze olejowym przez iniekcję domięśniową trwa około 2 lub 3 dni, co wymaga częstych iniekcji. Przezskórne podawanie progesteronu w postaci kremów lub żeli osiąga jedynie bardzo niski poziom progesteronu i słabe działanie progestagenne.
Ze względu na słabą doustną aktywność progesteronu i krótki czas jego trwania przy wstrzyknięciu domięśniowym, w jego miejsce opracowano progestyny zarówno do podawania doustnego, jak i do podawania pozajelitowego. Aktywne doustnie progestyny mają wysoką biodostępność doustną w porównaniu z doustnym mikronizowanym progesteronem. Ich biodostępność na ogół mieści się w zakresie od 60 do 100%. Ich okresy półtrwania w fazie eliminacji są również znacznie dłuższe niż progesteronu i wynoszą od 8 do 80 godzin. Głównie ze względu na poprawę farmakokinetyki , progestyny mają moc doustną o kilka rzędów wielkości większą niż doustny mikronizowany progesteron. Na przykład, doustna siła działania octanu medroksyprogesteronu jest co najmniej 30-krotnie większa niż doustnego mikronizowanego progesteronu, podczas gdy doustna siła działania gestodenu jest co najmniej 10 000 razy większa niż doustnego mikronizowanego progesteronu. Progestyny podawane pozajelitowo, takie jak kapronian hydroksyprogesteronu w roztworze olejowym, enantan noretisteronu w roztworze olejowym i octan medroksyprogesteronu w wodnej zawiesinie mikrokrystalicznej , mają czas trwania w zakresie od tygodni do miesięcy.
Progestagen | Klasa | Dawka a | Biodostępność | Pół życia | |
---|---|---|---|---|---|
Allilostrenol | Estrane | Nie dotyczy | ? | Prolek | |
Octan chlormadinonu | W ciąży | 2 mg | ~100% | 80 godzin | |
Octan cyproteronu | W ciąży | 2 mg | ~100% | 54–79 godzin | |
Desogestrel | Gonane | 0,15 mg | 63% | Prolek | |
Dienogest | Gonane | 4 mg | 96% | 11-12 godzin | |
Drospirenon | Spirolakton | 3 mg | 66% | 31–33 godziny | |
Dydrogesteron | W ciąży | 10 mg | 28% | 14-17 godzin | |
Dioctan etynodiolu | Estrane | Nie dotyczy | ? | Prolek | |
Gestoden | Gonane | 0,075 mg | 88-99% | 12-14 godzin | |
Kapronian hydroksyprogesteronu | W ciąży | NS | – | 8 dni b | |
Lewonorgestrel | Gonane | 0,15–0,25 mg | 90% | 10-13 godzin | |
Lynestrenol | Estrane | Nie dotyczy | ? | Prolek | |
Medrogestone | W ciąży | 5 mg | ~100% | 35 godzin | |
Octan medroksyprogesteronu | W ciąży | 10 mg | ~100% | 24 godziny | |
Octan megestrolu | W ciąży | 160 mg | ~100% | 22 godziny | |
Octan nomegestrolu | W ciąży | 2,5 mg | 60% | 50 godzin | |
Noretysteron | Estrane | 1 mg | 64% | 8 godzin | |
Octan noretysteronu | Estrane | Nie dotyczy | ? | Prolek | |
Noretynodrel | Estrane | Nie dotyczy | ? | Prolek | |
Norgestimate | Gonane | Nie dotyczy | ? | Prolek | |
Progesteron (zmikronizowany) | W ciąży | 100-200 mg | <2,4% | 5 godzin | |
Promegeston | W ciąży | Nie dotyczy | ? | Prolek | |
Tybolon | Estrane | Nie dotyczy | ? | Prolek | |
Trimegeston | W ciąży | 0,5 mg | ~100% | 15 godzin | |
Uwagi: Wszystko doustnie , o ile nie zaznaczono inaczej. Przypisy: a = Dla wymienionych wartości farmakokinetycznych. b = przez wstrzyknięcie domięśniowe . Źródła: Zobacz szablon. |
Chemia
Wszystkie obecnie dostępne progestageny są steroidowe pod względem budowy chemicznej . Progestogeny obejmują naturalnie występujący progesteron i syntetyczne progestageny (inaczej znane jako progestyny). Progestyny można ogólnie podzielić na dwa strukturalnych classes- chemicznych pochodnych z progesteronu i chemiczne pochodne testosteronu . Pochodne progesteronu mogą być klasyfikowane na podgrupy w tym pregnanes , retropregnanes , norpregnanes i spirolactones . Przykłady progestyn z każdej z tych podgrup obejmują odpowiednio octan medroksyprogesteronu , dydrogesteron , octan nomegestrolu i drospirenon . Pochodne testosteronu można podzielić na podgrupy obejmujące androstany , estrany (19-norandrostany) i gonany (18-metyloestrany). Przykłady progestyn z każdej z tych podgrup obejmują odpowiednio etysteron , noretisteron i lewonorgestrel . Wiele progestagenów mają estry i / lub etery podstawienia (patrz ester progestagenu ), co prowadziłoby do zwiększenia lipofilności i w niektórych przypadkach powodować Progestyny mowa działać jako proleki w organizmie.
Klasa | Podklasa | Progestagen | Struktura | Nazwa chemiczna | Cechy |
---|---|---|---|---|---|
W ciąży | Progesteron | Progesteron | Pregn-4-en-3,20-dion | – | |
Quingestrone | Eter 3-cyklopentylo-enolowy progesteronu | Eter | |||
17α-hydroksyprogesteron | Acetomepregenol | 3-Deketo-3β,17α-dihydroksy-6-dehydro-6-metyloprogesteron 3β,17α-dioctan | Ester | ||
Acetofenid algestonu | 16α,17α-Dihydroksyprogesteron 16α,17α-(cykliczny acetal z acetofenonem) | Cykliczny acetal | |||
Octan anagestone | 17α-octan 3-Deketo-6α-metylo-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan chlormadinonu | 17α-octan 6-dehydro-6-chloro-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan chlormetenmadinonu | 17α-octan 6-dehydro-6-chloro-16-metyleno-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan cyproteronu | 17α-octan 1,2α-metyleno-6-dehydro-6-chloro-17α-hydroksyprogesteronu | Ester; Skondensowany pierścieniowo | |||
Octan delmadinonu | 1,6-Didehydro-6-chloro-17α-hydroksyprogesteron 17α-octan | Ester | |||
Octan flugestonu | 9α-Fluoro-11β,17α-dihydroksyprogesteron 17α-octan | Ester | |||
Octan flumedroksonu | 17α-octan 6α-(trifluorometylo)-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan hydroksyprogesteronu | 17α-hydroksyprogesteron 17α-octan | Ester | |||
Kapronian hydroksyprogesteronu | 17α-hydroksyprogesteron 17α-heksanian | Ester | |||
Heptanian hydroksyprogesteronu | 17α-hydroksyprogesteron 17α-heptanian | Ester | |||
Octan medroksyprogesteronu | 17α-octan 6α-metylo-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan megestrolu | 17α-octan 6-dehydro-6-metylo-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan melengestrolu | 17α-octan 6-dehydro-6-metylo-16-metyleno-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan metenmadinonu | 17α-octan 6-dehydro-16-metyleno-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan ozateronu | 17α-octan 2-oksa-6-dehydro-6-chloro-17α-hydroksyprogesteronu | Ester | |||
Octan pentagstronu | 17α-hydroksyprogesteron 3-cyklopentyl enol eter 17α-octan | Ester; Eter | |||
Proligeston | 14α,17α-Dihydroksyprogesteron 14α,17α-(cykliczny acetal z propionaldehydem) | Cykliczny acetal | |||
Inny 17α-podstawiony progesteron | Haloprogesteron | 6α-fluoro-17α-bromoprogesteron | – | ||
Medrogestone | 6-dehydro-6,17α-dimetyloprogesteron | – | |||
Spirolakton | Drospirenon | 6β,7β:15β,16β-dimetylenospirolakton | Skondensowany pierścieniowo | ||
Norpregnan |
19-norprogesteron ; 17α-hydroksyprogesteron |
kapronian gestonoronu | 17α-hydroksy-19-norprogesteron 17α-heksanian | Ester | |
Octan nomegestrolu | 6-dehydro-6-metylo-17α-hydroksy-19-norprogesteron 17α-octan | Ester | |||
Norgestomet | 17α-octan 11β-metylo-17α-hydroksy-19-norprogesteronu | Ester | |||
Octan segesteronu | 17α-octan 16-metyleno-17α-hydroksy-19-norprogesteronu | Ester | |||
19-norprogesteron; Inny 17α-podstawiony progesteron |
Demegeston | 9-dehydro-17α-metylo-19-norprogesteron | – | ||
Promegeston | 9-dehydro-17α,21-dimetylo-19-norprogesteron | – | |||
Trimegeston | 9-dehydro-17α,21-dimetylo-19-nor-21β-hydroksyprogesteron | – | |||
Retropregnan | Retroprogesteron | Dydrogesteron | 6-dehydro-9β,10α-progesteron | – | |
Trengeston | 1,6-didehydro-6-chloro-9β,10α-progesteron | – | |||
Androstan | 17α-Etynylotestosteron | Danazol | 2,3-d-izoksazol-17α-etynylotestosteron | Skondensowany pierścieniowo | |
Dimetisteron | 6α,21-dimetylo-17α-etynylotestosteron | – | |||
Ethisteron | 17α-Etynylotestosteron | – | |||
Estrane |
19-nortestosteron ; 17α-Etynylotestosteron |
Dioctan etynodiolu | 3β,17β-dioctan 3-Deketo-3β-hydroksy-17α-etynylo-19-nortestosteronu | Ester | |
Lynestrenol | 3-Deketo-17α-etynylo-19-nortestosteron | – | |||
Noretysteron | 17α-Etynylo-19-nortestosteron | – | |||
Octan noretysteronu | 17α-Etynylo-19-nortestosteron 17β-octan | Ester | |||
Noretysteron enanthate | 17α-etynylo-19-nortestosteron 17β-heptanian | Ester | |||
Noretynodrel | 5(10)-dehydro-17α-etynylo-19-nortestosteron | – | |||
Norgestrienon | 9,11-Didehydro-17α-etynylo-19-nortestosteron | – | |||
Octan chingestanolu | 17α-etynylo-19-nortestosteron 3-cyklopentyl enol eter 17β-octan | Ester; Eter | |||
Tybolon | 5(10)-dehydro-7α-metylo-17α-etynylo-19-nortestosteron | – | |||
19-nortestosteron; Inny testosteron podstawiony 17α (i testosteron podstawiony 16β) |
Allilostrenol | 3-Deketo-17α-allilo-19-nortestosteron | – | ||
Altrenogest | 9,11-Didehydro-17α-allilo-19-nortestosteron | – | |||
Dienogest | 9-dehydro-17α-cyjanometylo-19-nortestosteron | – | |||
Norgesteron | 5(10)-dehydro-17α-winylo-19-nortestosteron | – | |||
Normetandron | 17α-metylo-19-nortestosteron | – | |||
Norwinisteron | 17α-winylo-19-nortestosteron | – | |||
Oxendolon | 16β-Etyl-19-nortestosteron | – | |||
Gonane | 19-nortestosteron; 17α-Etynylotestosteron; 18-Metylotestosteron |
Desogestrel | 3-Deketo-11-metyleno-17α-etynylo-18-metylo-19-nortestosteron | – | |
Etonogestrel | 11-Metylen-17α-etynylo-18-metylo-19-nortestosteron | – | |||
Gestoden | 15-dehydro-17α-etynylo-18-metylo-19-nortestosteron | – | |||
Gestrinon | 9,11-Didehydro-17α-etynylo-18-metylo-19-nortestosteron | – | |||
Lewonorgestrel | 17α-Etynylo-18-metylo-19-nortestosteron | – | |||
Norelgestromin | 3-oksym 17α-etynylo-18-metylo-19-nortestosteronu | Oksym | |||
Norgestimate | 17α-etynylo-18-metylo-19-nortestosteron 3-oksym 17β-octan | oksym; Ester | |||
Norgestrel | rac -13-Etylo-17α-etynylo-19-nortestosteron | – |
Historia
Nazwa ogólna | Klasa | Nazwa handlowa | Trasa | Śr. | |
---|---|---|---|---|---|
Octan anagestone | P | Anatropina | PO | 1968 | |
Octan chlormetenmadinonu | P | Biogest | PO | 1960 | |
Demegeston | P | Lutionex | PO | 1974 | |
Dimetisteron | T | Lutagan | PO | 1959 | |
Ethisteron | T | Pranone | PO, SL | 1939 | |
Octan flumedroksonu | P | Demigranci | PO | 1960 | |
Haloprogesteron | P | Prohalon | PO | 1961 | |
Octan hydroksyprogesteronu | P | Prodoks | PO | 1957 | |
Heptanian hydroksyprogesteronu | P | CHMIEL | JESTEM | 1950 | |
Octan metenmadinonu | P | Superlutin | PO | 1960 | |
Noretynodrel | T | Enovid | PO | 1957 | |
Norgesteron | T | Vestalin | PO | 1960 | |
Norgestrienon | T | Ogiline | PO | 1960 | |
Norwinisteron | T | Neoprogestyna | PO | 1960 | |
Octan pentagstronu | P | Gestovis | PO | 1961 | |
Octan chingestanolu | T | Demovis | PO | 1972 | |
Quingestrone | P | Enol-Luteovis | PO | 1962 | |
Trengeston | RP | Retrone | PO | 1974 | |
Legenda klasy cząsteczek
|
|||||
Uznanie zdolności progesteronu do tłumienia owulacji podczas ciąży zrodziło poszukiwania podobnego hormonu, który mógłby ominąć problemy związane z podawaniem progesteronu (np. niska biodostępność przy podawaniu doustnym oraz miejscowe podrażnienie i ból przy ciągłym podawaniu pozajelitowym ), a jednocześnie służą do kontrolowania owulacji. Wiele powstałych syntetycznych hormonów jest znanych jako progestyny.
Pierwszy doustnie czynny progestinu ethisterone (pregneninolone, 17α-ethynyltestosterone), przy czym C17α etynylo analog z testosteronem , został zsyntetyzowany w roku 1938 z dehydroandrosterone przez ethynylation przed lub po utlenieniu grupy C3 hydroksylową , a następnie przegrupowanie C5 (6 ) podwójne wiązanie do pozycji C4(5). Synteza została zaprojektowana przez chemików Hansa Herloffa Inhoffena, Willy'ego Logemanna, Waltera Hohlwega i Arthura Serini w Schering AG w Berlinie i została wprowadzona na rynek w Niemczech w 1939 jako Proluton C, a przez Schering w USA w 1945 jako Pranone .
Silniejsza progestyna po podaniu doustnym, noretysteron (noretyndron, 19-nor-17α-etynylotestosteron), C19 ani analog etisteronu, zsyntetyzowany w 1951 roku przez Carla Djerassiego , Luisa Miramontesa i George'a Rosenkranza w Syntex w Mexico City , była sprzedawana przez Parke -Davis w USA w 1957 r. jako Norlutin i był stosowany jako progestagen w niektórych pierwszych doustnych środkach antykoncepcyjnych ( Ortho-Novum , Norinyl , itp.) na początku lat 60-tych.
Noretynodrel , izomer noretisteronu, został zsyntetyzowany w 1952 przez Franka B. Coltona w Searle w Skokie, Illinois i stosowany jako progestin w Enovid , wprowadzonym na rynek w USA w 1957 i zatwierdzonym jako pierwszy doustny środek antykoncepcyjny w 1960.
Społeczeństwo i kultura
Pokolenia
Progestyny stosowane w kontroli urodzeń są czasami pogrupowane, nieco arbitralnie i niespójnie, na pokolenia . Jedna kategoryzacja tych pokoleń jest następująca:
- Pierwsza generacja: Dopuszczony do obrotu przed 1973 r. Przykłady: noretynodrel , noretysteron (noretyndron) , linestrenol , lewonorgestrel .
- Druga generacja: Zatwierdzony do obrotu w latach 1973-1989. Przykłady: dezogestrel , octan nomegestrolu , norgestymat .
- Trzecia generacja: Dopuszczony do obrotu w latach 1990-2000. Przykłady: dienogest , etonogestrel .
- Czwarta generacja: dopuszczony do obrotu po 2000 r. Przykłady: drospirenon , norelgestromin , octan segesteronu .
Alternatywnie, estrany, takie jak noretynodrel i noretysteron, są klasyfikowane jako pierwsza generacja, podczas gdy gonany, takie jak norgestrel i lewonorgestrel, są klasyfikowane jako druga generacja, przy czym gonany mniej androgenne, takie jak desogestrel , norgestymat i gestoden są klasyfikowane jako trzecia generacja, a nowsze progestyny, takie jak drospirenon. sklasyfikowany jako czwarta generacja. Jeszcze inny system klasyfikacji uważa, że istnieją tylko progestyny pierwszej i drugiej generacji.
Dostępność
Progestogeny są powszechnie dostępne na całym świecie w wielu różnych formach. Są obecne we wszystkich tabletkach antykoncepcyjnych.
Etymologia
Progestageny , nazywany również progestageny , progestogeny lub gestageny , są związkami, które działają jako agoniści tych receptorów progesteronu . Progestageny obejmują progesteron – który jest głównym naturalnym i endogennym progestagenem – oraz progestageny , które są syntetycznymi progestagenami. Progestyny obejmują pochodną 17α-hydroksyprogesteronu octan medroksyprogesteronu i pochodną 19-nortestosteronu noretysteron , wśród wielu innych syntetycznych progestagenów. Ponieważ progesteron jest pojedynczym związkiem i nie ma liczby mnogiej, termin „progesterony” nie istnieje i jest gramatycznie niepoprawny. Terminy opisujące progestageny są często mylone. Jednak progestageny mają różne działania i efekty i niewłaściwa jest ich zamiana.
Badania
Przebadano różne progestyny pod kątem potencjalnych męskich hormonalnych środków antykoncepcyjnych w połączeniu z androgenami u mężczyzn. Należą pregnanes octan medroksyprogesteronu , octan megestrolu i octan cyproteronu , w norpregnane octan segesterone , a estranes octan noretysteronu , noretysteron enanthate , lewonorgestrel , lewonorgestrel butanianu , dezogestrel , i etonogestrelu . Androgeny, które były stosowane w połączeniu z tymi progestynami, obejmują testosteron , estry testosteronu , androstanolon (dihydrotestosteron) i estry nandrolonu . Jako męskie środki antykoncepcyjne opracowano i zbadano również podwójne androgeny i progestageny, takie jak trestolon i undekanian dimetandrolonu .
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Kuhl H (wrzesień 1990). „Farmakokinetyka estrogenów i progestagenów”. Dojrzałości . 12 (3): 171–97. doi : 10.1016/0378-5122(90)90003-o . PMID 2170822 .
- Lauritzen C (wrzesień 1990). „Kliniczne zastosowanie estrogenów i progestagenów”. Dojrzałości . 12 (3): 199–214. doi : 10.1016/0378-5122(90)90004-P . PMID 2215269 .
- Stańczyk FZ (wrzesień 2002). „Farmakokinetyka i siła progestyn stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej i antykoncepcji”. Rev Endocr Metab Disord . 3 (3): 211-24. doi : 10.1023/A:1020072325818 . PMID 12215716 . S2CID 27018468 .
- Raudrant D, Rabe T (2003). „Progestageny o właściwościach antyandrogennych”. Narkotyki . 63 (5): 463–92. doi : 10.2165/00003495-200363050-00003 . PMID 12600226 . S2CID 28436828 .
- Stańczyk FZ (listopad 2003). „Wszystkie progestyny nie są sobie równe”. Sterydy . 68 (10-13): 879-90. doi : 10.1016/j.steroids.2003.08.003 . PMID 14667980 . S2CID 44601264 .
- Nieschlag E, Zitzmann M, Kamischke A (listopad 2003). „Stosowanie progestyn w męskiej antykoncepcji”. Sterydy . 68 (10-13): 965-72. doi : 10.1016/S0039-128X(03)00135-1 . PMID 14667989 . S2CID 22458746 .
- Wiegratz I, Kuhl H (sierpień 2004). „Terapie progestagenowe: różnice w efektach klinicznych?”. Trendy Endokrynol. Metab . 15 (6): 277–85. doi : 10.1016/j.tem.2004.06.006 . PMID 15358281 . S2CID 35891204 .
- Kuhla H (2005). „Farmakologia estrogenów i progestagenów: wpływ różnych dróg podania” (PDF) . Klimatyczny . 8 Suplement 1: 3-63. doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947 . S2CID 24616324 .
- Sitruk-Ware R (październik 2005). „Farmakologia różnych progestagenów: szczególny przypadek drospirenonu”. Klimatyczny . 8 Suplement 3: 4–12. doi : 10.1080/13697130500330382 . PMID 16203650 . S2CID 24205704 .
- Wiegratz I, Kuhl H (wrzesień 2006). „Metaboliczne i kliniczne skutki progestagenów”. Eur J Contracept Reprod Opieka zdrowotna . 11 (3): 153-61. doi : 10.1080/13625180600772741 . PMID 17056444 . S2CID 27088428 .
- Stańczyk, Frank Z. (2007). „Relacje struktura-funkcja, farmakokinetyka i moc progestagenów podawanych doustnie i pozajelitowo”. Leczenie kobiety po menopauzie . s. 779-798. doi : 10.1016/B978-012369443-0/50067-3 . Numer ISBN 9780123694430.
- Sitruk-Ware R, Nath A (listopad 2010). „Zastosowanie nowszych progestyn do antykoncepcji”. Antykoncepcja . 82 (5): 410-7. doi : 10.1016/j.antykoncepcja.2010.04.004 . PMID 20933114 .
- Kuhl H (2011). „Farmakologia progestagenów” (PDF) . Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie-Dziennik Medycyny Rozrodu i Endokrynologii . 8 (Wydanie specjalne 1): 157-176.
- Lawrie TA, Helmerhorst FM, Maitra NK, Kulier R, Bloemenkamp K, Gülmezoglu AM (maj 2011). „Rodzaje progestagenów w złożonej doustnej antykoncepcji: skuteczność i skutki uboczne”. Cochrane Database Syst Rev (5): CD004861. doi : 10.1002/14651858.CD004861.pub2 . PMID 21563141 .
- Endrikat J, Gerlinger C, Richard S, Rosenbaum P, Düsterberg B (grudzień 2011). „Dawki progestyn hamujące owulację: systematyczny przegląd dostępnej literatury i preparatów sprzedawanych na całym świecie”. Antykoncepcja . 84 (6): 549–57. doi : 10.1016/j.antykoncepcja.2011.04.09 . PMID 22078182 .
- Moore NL, Hickey TE, Butler LM, Tilley WD (czerwiec 2012). „Wiele szlaków sygnałowych receptora jądrowego pośredniczy w działaniach syntetycznych progestyn w komórkach docelowych”. Mol. Komórka. Endokrynol . 357 (1–2): 60–70. doi : 10.1016/j.mce.2011.09.019 . PMID 21945474 . S2CID 20006148 .
- Stańczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, Mishell DR (kwiecień 2013). „Progestogeny stosowane w hormonalnej terapii pomenopauzalnej: różnice we właściwościach farmakologicznych, działaniu wewnątrzkomórkowym i efektach klinicznych” . Endokr. ks . 34 (2): 171–208. doi : 10.1210/er.2012-1008 . PMC 3610676 . PMID 23238854 .
- Grimes DA, Lopez LM, O'Brien PA, Raymond EG (listopad 2013). „Tylko progestagenowe pigułki do antykoncepcji”. Cochrane Database Syst Rev (11): CD007541. doi : 10.1002/14651858.CD007541.pub3 . PMID 24226383 .
- Hapgood JP, Africander D, Louw R, Ray RM, Rohwer JM (lipiec 2014). „Potencjał progestagenów stosowanych w terapii hormonalnej: w kierunku zrozumienia zróżnicowanych działań”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 142 : 39–47. doi : 10.1016/j.jsbmb.2013.08.001 . PMID 23954501 . S2CID 12142015 .
- Sitruk-Ware R, El-Etr M (sierpień 2013). „Progesteron i pokrewne progestyny: potencjalne nowe korzyści zdrowotne”. Klimatyczny . 16 Dodatek 1: 69–78. doi : 10.3109/13697137.2013.802556 . PMID 23647429 . S2CID 25447915 .
- Bińkowska M, Woroń J (czerwiec 2015). „Progestageny w hormonalnej terapii menopauzalnej” . Prz Menopauzalny . 14 (2): 134–43. doi : 10.5114/pm.2015.52154 . PMC 4498031 . PMID 26327902 .